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薬剤師のための関節リウマチのレビュー

米国の製薬会社。 2022;47(11):36-71.

概要：関節リウマチ (RA) は、免疫系が関節の滑膜組織や他の組織を攻撃する自己免疫反応によって引き起こされます。治療は、治療から標的へのアプローチに焦点を当てており、通常は、重症度に応じて、疾患の寛解または重大な症状の緩和を目標に、疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARD) の開始と漸増が行われます。メトトレキサートは、ほとんどの患者の開始に推奨される DMARD ですが、その使用は個々の患者の特性と共通の意思決定によって異なります。生物学的薬剤を含む他の DMARD の追加は、治療が進行するにつれて考慮される場合があります。複雑な投薬、有害事象プロファイル、および RA 薬物療法に関連する高コストの可能性を考えると、薬剤師は患者と処方者の両方にとって有用なサービスを提供できます。

関節リウマチ (RA) は、関節の滑膜組織の炎症を特徴とする慢性自己免疫疾患であり、関節の痛みとこわばりを引き起こします。最初は、手と手首の小さな関節が最も一般的に影響を受け、膝、足首、肩、肘、およびその他の関節に進行する可能性があります.時間の経過とともに、RA は、心臓、肺、および腎臓などの他の身体系および臓器を含む関節外症状を呈する可能性があります。^1-3

疫学

RA は最も一般的な自己免疫疾患の 1 つであり、米国での有病率は約 0.5% と推定されています (世界の 0.24% と比較して)。^4.5 RAは一般的に中年期に発症します。 50 歳未満の発症率は 1% 未満であり、有病率は加齢とともに増加します。⁶ 女性はより一般的に影響を受けており、推定生涯リスクは男性の 1.7% と比較して 3.6% です。⁶ 遺伝学と家族歴も生涯リスクに関与しており、RAの発生率は、第一度近親者に罹患していない人よりも、両親と兄弟に罹患している人でそれぞれ3.02倍と4.64倍高い。⁷

外的要因も RA 発症の生涯発生率に影響を与えることが実証されており、これらの中で最も確立されているのは喫煙です。研究によると、たばこの煙が人のRA発症リスクをほぼ2倍にする可能性があることが示されています。⁸ 肥満、食事、および職業上のシリカ粉塵への曝露は、RA のリスク増加に関連するその他の外的要因です。⁹

病態生理学

RA は、免疫介在性炎症性疾患として最も正確に説明されています。³ RA では、免疫系は自己組織と非自己組織を区別することができないため、滑膜組織やその他の結合組織を攻撃し、免疫カスケードと炎症経路の調節不全を引き起こします。この炎症プロセスを引き起こす要因はよくわかっていませんが、通常の免疫プロセスは悪影響を受けます.これにより、炎症、細胞増殖、組織や体液の破壊が生じる可能性があります。^1-3.10

シトルリンは、ペプチジルアルギニンデイミナーゼによるアルギニル残基の翻訳後修飾によって生成されるアミノ酸です。シトルリン化のプロセスは、皮膚の形成やその他の生理機能に必要です。 RA 患者では、抗シトルリン化ペプチド抗体 (ACPA) によって媒介されるシトルリン化ペプチドに対する自己免疫応答が発生します。^1-3.11

RA患者にT細胞異常が存在することはよくあることです。そのような異常の 1 つは、過大な分化クラスター (CD) 4+ T 細胞活性であり、異常な T 細胞活性化が疾患の病因に寄与している可能性があることを示唆しています。樹状細胞は、サイトカイン、ヒト白血球抗原クラス II 分子 (主要組織適合遺伝子複合体 [MHC] II)、および共刺激分子 CD80/86 を発現します。また、抗原提示や T 細胞の活性化にも関与しています。¹²

T 細胞の活性化には 2 つのシグナルが必要です。最初のシグナルは抗原特異的で、MHC が関与し、2 番目のシグナルは樹状細胞の CD80/86 と T 細胞の CD28 との相互作用に関与します。 T 細胞が樹状細胞によって活性化されると、T 細胞はより多くの炎症性サイトカイン (インターロイキン [IL]-4、IL-6、IL-12) を分泌し、細胞増殖を促進します ( 表1 ）。¹² これらの T 細胞由来のサイトカインが放出されると、より多くの T 細胞が活性化され、形質細胞への B 細胞の分化が刺激されます。この活性化は、ヒアルロン酸（主要な滑液潤滑剤）の産生の減少を含む、全身への影響のカスケードにつながります。マトリックスメタロプロテイナーゼの産生が増加し、関節軟骨のマトリックスが分解され、骨吸収が引き起こされます。および形質細胞抗体媒介免疫複合体によって引き起こされる軟骨損傷 ( 図1 ）。^13.14 結果として生じる関節損傷は、より多くの好中球、T 細胞、および B 細胞を関節腔に動員し、血管新生と滑膜の過形成を引き起こします。^{1-3,12,13,15,16}

診断と検査

米国リウマチ学会 (ACR)/欧州リウマチ学会の 2010 年の RA 分類基準は、臨床検査で少なくとも 1 つの関節に明らかな腫れがあり、他の診断では滑膜の炎症が適切に説明されない患者を分類するために使用されます。¹⁷ ドメイン A から D には、関節の関与、症状の持続時間、血清学の結果、および急性期の反応物質の状態に基づいてポイントが割り当てられます。各ドメインからのポイントが合計され、合計スコアが得られます。明確な RA の患者を分類するには、合計スコアが 6 以上である必要があります。ただし、すべての RA 患者が最初にこの高いスコアを獲得するわけではありません。分類基準では、リウマチ因子 (RF)、ACPA、C 反応性タンパク質 (CRP)、赤血球沈降速度 (ESR) など、さまざまな検査所見を使用して診断のポイントを割り当てます。¹⁷

RA には、確定診断を困難にする単一の臨床検査はありません。^1-3.17 免疫グロブリンに特異的な抗体である RF は、RA 患者の 60% から 90% で検出可能です。¹⁸ RF の存在は、他の結合組織疾患や慢性感染症、さらには健康な人でも発生する可能性があるため、必ずしも RA の診断とは限りません。 RF と比較して、ACPA は同様の感度を持ちますが、より特異性が高くなります。 ACPA が RA の臨床症状の発症の 15 年前まで検出できるという事実は、免疫学的活性化がすでに起こっている前臨床疾患段階を示しています。³ RF と ACPA の両方が陽性の場合、診断の感度と特異度が大幅に向上します。^17.19 RAにおける抗体の存在は血清陽性RAとして知られており、診断のための重要な分類です。 ESR や CRP などの炎症マーカーは RA で上昇する傾向がありますが、診断目的では非特異的です。^1,2,17

処理

RAには幅広い治療選択肢があります。治療の目標は、関節の炎症を軽減し、それ以上の関節破壊を防ぎ、関連する痛みを軽減することです.関節の損傷を防ぐために使用される薬剤は、合成 DMARD と生物学的 DMARD に分類されます ( 表 2 ）。^20-42

中程度から高度の疾患活動性を有する DMARD 未経験患者： メトトレキサート (MTX) 単剤療法は、中程度から高度の疾患活動性を有する未治療の患者に最適な治療法です。²¹ 十分に確立された有効性と安全性のデータ、および一般的に低コストの治療に主に基づいて、MTX は、他の従来の合成 DMARD (csDMARD)、標的合成 DMARD (tsDMARD)、生物学的 DMARD (bDMARD)、および関連する併用療法よりも推奨されます。以前のガイドラインには、中等度から高度の疾患活動性を有する新たに診断された RA 患者における好ましい DMARD の推奨事項が含まれていなかったため、これは拡張された推奨事項です。以前のガイドラインでは、2 回または 3 回の治療ではなく、1 回の DMARD のみを開始することが推奨されていました。^21:43～45

さらに、治療経験のない患者では、全身使用よりも、ルーチンのグルココルチコイド併用療法を避けることが条件付きで推奨されます。²² csDMARD単独療法へのグルココルチコイドの追加を考慮すべき唯一の状況は、DMARDの作用の開始が患者のタイムリーな治療に適していない可能性がある場合です.グルココルチコイド療法は、適切な反応が確立されるまでの適切な短期的な橋渡しとして機能する可能性があります。この治療法では、長期的な副作用 (AE) を防ぐために、最低有効量を優先する必要があります。このような毒性を避けるために、グルココルチコイドの使用は 3 か月以内に制限する必要があります。²²

疾患活動性が低い DMARD 未経験患者： 疾患の活動性が低い状況では、DMARD 単剤療法としての MTX は、もはや好ましい第一選択治療ではありません。^21.46 代わりに、一般的により好ましいAEプロファイルに基づいて、ヒドロキシクロロキンは現在、より深刻な疾患がない場合に最もサポートされている治療オプションと見なされています.同様の理由で、スルファサラジンは、この設定では MTX よりも条件付きで優先されます。ただし、MTX は、低疾患活動性の範囲の上限にある患者、または特定された否定的な予後因子を有する患者で考慮される場合があります。レフルノミドは、関連する費用がかかり、MTX よりも治療域が狭いため、他の csDMARD よりも推奨されません。したがって、一般的には避けるべきです。^21,46,47

MTXの投薬と投与： MTX が開始されると、他の DMARD を追加したり、エージェントを切り替えたりする前に、その最適化を優先する必要があります。ただし、この推奨があっても、患者の好みと経験を考慮して治療を選択する必要があります。^20.21

一般に、ＲＡの治療にはＭＴＸの経口製剤が好ましい。 SC 製剤は、状況によってはより効果的かもしれませんが、経口投与の容易さと便利さは、SC 投与の可能性のある利点を上回ると考えられています。^20.21 経口 MTX の投与量は、4 ～ 6 週間以内に 1 週間に 1 回、少なくとも 15 mg から開始するか、または漸増する必要があります。これは、より保守的な開始および毎週の投与量が 15 mg 未満に達する滴定よりも推奨されます。経口 MTX 耐性が低い状況では、分割経口投与レジメンまたは週 1 回の SC 注射を検討する必要があります。これらの調整は、代替の DMARD に切り替えるよりも望ましいことです。ただし、そのような変更を行う前に、患者の好みを考慮することをお勧めします。^20.21

治療の変更

標的への治療: DMARD を服用しているが治療目標を達成していない RA 患者では、治療目標アプローチに従って疾患を管理する必要があります。このような場合、慎重なモニタリングと調整を含む構造化されたアプローチを使用して、治療を最適化し、疾患の活動性を最小限に抑える必要があります。これは、通常のケアよりも強くお勧めします。一般に、このアプローチは、適切な場合に後続の DMARD を慎重に追加するとともに、個々の DMARD の用量最適化を強調します。^48.49

治療へのアプローチを決定する際には、共有された意思決定プロセスを採用する必要があります。この場合、患者は治療と管理を計画する際に自律性を持ちます。開始された治療は、治療計画の忍容性と有効性を評価するために 3 か月以内に評価する必要があります。患者が目標の目標に到達したら、6 か月の期間が達成されたら、漸減プロセスを検討する必要があります。この慣行は、治療用量で少なくとも 1 つの DMARD を維持するとともに、DMARD の突然の中止に関連する再燃のリスクと深刻な損傷の可能性を最小限に抑えるのに役立つ可能性があります。^48.49

以前のガイドラインでは、 トリプルセラピー （MTX、スルファサラジン、およびヒドロキシクロロキンの併用レジメン）MTX 単独療法に失敗した患者。 2021 ACR ガイドラインでは、代わりに bDMARD または tsDMARD を MTX 単剤療法に追加することを推奨しており、最短時間で効果的な改善を最大化できるという利点を挙げています。この推奨事項は、低所得の患者または特定の DMARD に対して特定の不耐性を持つ患者では慎重に検討する必要があります。すでに特定の bDMARD または tsDMARD を服用していて目標に達していない人は、同じクラス内のオプションよりも、別のクラスの DMARD に切り替えることをお勧めします。^21.50

DMARDの中止： DMARDの突然の中止は、否定的な結果につながる可能性があります。短期的には、再燃、急性の痛み、悪化のリスクが高まります。長期的には、不可逆的な関節損傷が発生する可能性があります。したがって、DMARD の突然の中止は一般的に推奨されません。 DMARD の中止が望ましい場合は、処方者の監督下で段階的に漸減する必要があります。漸減を検討する前に、少なくとも 1 つの DMARD は治療を継続し、患者は最低 6 か月間、標的疾患の活動性を維持する必要があります。²¹

一般に、安定型 DMARD 療法の減量は推奨されません。これは、フレアを誘発するリスクがあるためです。中止の妥当性の評価は、個別に行う必要があります。治療を減量または中止しなければならない場合は、これらの有害事象を防ぐために突然の中止を避ける必要があります。²¹

確立された 3 剤療法を受けている患者には、ヒドロキシクロロキンの段階的な中止よりも、スルファサラジンの段階的な中止が推奨されます。これは、AE プロファイルに基づくスルファサラジンの治療持続性が低いためです。²¹ 確立された MTX と bDMARD または tsDMARD を併用している患者が DMARD の使用を中止したい場合は、MTX の単剤療法が推奨されていますが、bDMARD または tsDMARD の代わりに MTX を徐々に中止することをお勧めします。これは、MTX と bDMARD または tsDMARD を組み合わせて服用している患者は、MTX 単独療法に対する反応が不十分である可能性が高く、MTX 単独に漸減すると治療不足のリスクがあるためです。²¹ 見る 表 3 選択された集団におけるRAの治療に関する推奨事項について。²¹

薬剤師の役割

RA の管理は複雑になる場合があります。複雑な投薬、AE プロファイル、および RA 薬物療法に関連する高コストの可能性を考えると、薬剤師は患者と処方者の両方にとって有用なサービスを提供できます。薬剤師のカウンセリングは、考えられる AE の認識、薬物相互作用に関する知識、治療遵守の重要性など、重要な情報を患者に提供することができます。さらに、薬剤師は、不耐症、相互作用、不必要な薬剤費など、特定の患者のニーズに基づいて薬剤を選択する際に、薬剤師の知識と経験が役立つという点で、処方者に貴重な視点を提供できます。⁵¹

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