抗精神病薬によるQTc延長への対処
米国の製薬会社 。 2024;49(5):HS8-HS12。
要約: QT 延長は、多くの抗精神病薬の使用に伴う有害事象です。適切に監視および治療されない場合、QT 延長はトルサード ド ポワント (TdP) を引き起こし、心臓突然死を引き起こす可能性があります。抗精神病薬を服用している患者は、既存の不整脈や電解質異常などの複数の危険因子を抱えている場合、または QT 間隔を延長する複数の薬剤を服用している場合、QT 間隔の延長を発症するリスクが増加する可能性があります。抗精神病薬のうち、低効力の定型抗精神病薬は、QT 間隔および TdP の延長を発症するリスクの増加と関連していることがよくあります。薬剤師は、適切な管理を推奨し、TdP のリスクがある患者のモニタリングを支援できます。
ECG は、心臓内の電気活動を追跡するために使用されます。電気インパルスにより、心臓の 4 つの部屋が収縮および弛緩します。 ECG の各部分は、電気インパルスの異なる部分を表します。 P 波は、左右の心房の脱分極または心房収縮を表します。 QRS (Q、R、S 波を含む) 波は、心室脱分極または心室収縮の開始を示します。 T 波は、心室再分極または心室弛緩の始まりを示します。 1 QT 間隔は、心室の収縮細胞である心室筋細胞の活動電位の合計を表します。活動電位の間、イオンは特殊なチャネルを通って細胞の内外に流れます。 2
QT間隔が延長すると、チャネルをコードする遺伝子に機能不全または突然変異が発生します。これにより、内向き電流の増加または外向き電流の減少が引き起こされ、活動電位持続時間が増加し、その後 QT 間隔が延長される可能性があります。抗精神病薬などの一部の薬剤は、内向きカリウム整流器 (IKr) チャネルの遮断を引き起こすことで QT 間隔の延長を引き起こす可能性があります。このチャネルは、活動電位の第 III 相再分極における臨界電流の原因となり、急速な遅延整流カリウム電流を伝導します。 2 QT 間隔が延長すると、まれではあるが重篤な心不整脈であるトルサード ド ポワント (TdP) が発生し、心臓突然死を引き起こす可能性があります。 TdP は、長期にわたる心室再分極の結果である多形性心室頻拍です。この再分極は、早期後脱分極 (EAD) と呼ばれる膜電位の振動を引き起こします。 EAD が臨界閾値に達すると、異所性拍動が発生する可能性があります。この拍動は、リエントラント励起と TdP を誘発する可能性があります。 2
QT 間隔は、12 誘導 ECG を使用して測定されます。 QT 間隔に影響を与える可能性のある患者固有の要因は複数あります。したがって、バゼットの公式を使用して QTc (心拍数に対して補正された QT) の値が計算されます。男性で >440 ミリ秒、女性で >470 ミリ秒の QTc 値は、QT 間隔が延長されていると考えられます。 2 QTc 間隔が 500 ミリ秒を超えると、患者は TdP を発症するリスクが高くなります。 3
QT 間隔延長のリスクは、MedSafety Scan (MSS) QT 延長リスク スコアまたは Tisdale リスク スコアによって評価できます。 4 MSS は通常、ICU 以外の患者に対して、その患者が持つ可能性のある QT 延長に関する既知の複数の危険因子を評価するために使用されます。ティスデイル リスク スコアは、同様の危険因子を評価しますが、ICU 患者を対象としています。これらのリスク評価ツールは、薬物間相互作用と QT 延長のリスクの重大度を検出します。これらのツールは、TdP に対して中、高、または非常に高いリスクのリスク評価を与え、リスクを軽減するための推奨事項を提供します。 4
危険因子
表1 患者を QT 間隔と TdP の延長に関してより高いリスクにさらす複数のベースライン特性を概説します。これらの要因により患者は TdP のリスクが高くなりますが、TdP を促進するにはベースラインでの QT 間隔の延長が必要です。 5
リソース
Credible Meds は、QT を延長し、TdP を誘発する薬剤のリスク カテゴリを提供する、医療専門家が利用できる多くのリソースの 1 つです。カテゴリには、TdP の既知リスク (KR)、TdP の可能性リスク (PR)、または TdP の条件付きリスク (CR) がある薬剤が含まれます。 KR は、推奨どおりに服用した場合でも TdP に関連する証拠がある薬剤を指し、PR は、推奨どおりに服用した場合に TdP のリスクに関する証拠が現時点では不足している薬剤を指します。CR は、次のような特定の条件下でのみ TdP に関連する薬剤を指します。過剰摂取、電解質異常、薬物相互作用など。 6 薬剤師が QTc 延長のリスクを評価するために参照できる Credible Meds が提供するその他のリソースには、QTFactors や OncoSupport などがあります。 QTFactors は QTc および/または TdP の延長に関連する臨床因子または症状のリストを参照し、OncoSupport は QTc 延長に関連する腫瘍患者に処方される一般的な薬剤を参照します。 7.8
精神科の薬
抗精神病薬は、精神病、躁病、統合失調症などのさまざまな症状の治療に使用できます。 9 抗精神病薬は、IKrを阻害してカリウムイオンの流出を引き起こすため、QT間隔を延長し、患者をTdPの危険にさらすと考えられています。 IKr の遮断により、第 III 相の活動電位の急速な再分極が遅延し、QT 延長とその後の TdP が引き起こされます。 10
典型的な抗精神病薬
典型的な抗精神病薬、つまり第一世代の抗精神病薬は、強力なドーパミン 2 受容体拮抗薬です。一般的な低効力ドーパミン受容体アンタゴニストにはクロルプロマジンおよびチオリダジンが含まれ、一般的な高効力ドーパミン受容体アンタゴニストにはペルフェナジン、ピモジド、およびハロペリドールが含まれます。 十一 すべての第一世代の抗精神病薬は、ドーパミンの遮断により重大な錐体外路副作用を引き起こすリスクが高くなります。これには、ジストニー反応、遅発性ジスキネジア、アカシジア、パーキンソニズム、および神経弛緩性悪性症候群が含まれます。 十一
抗精神病薬の中でも、クロルプロマジンやチオリダジンなどの低効力の定型抗精神病薬は、QTc 延長のリスクが最も高くなります。 12 Harriganらによる前向き、非盲検、ランダム化評価では、代謝阻害の有無における血漿/血清濃度のピーク時またはその前後におけるQTc間隔に対する6種類の抗精神病薬の影響が研究された。 13 患者には低効力の定型抗精神病薬チオリダジン 300 mg/日が投与されました (n = 30)。高効力の定型抗精神病薬ハロペリドール 15 mg/日 (n = 27)。または、非定型抗精神病薬ジプラシドン 160 mg/日 (n = 31)、クエチアピン 750 mg/日 (n = 27)、オランザピン 20 mg/日 (n = 24)、またはリスペリドン 6 mg/日から 8 mg/日まで増量16 mg/日 (n = 25/20)。この研究には、精神病性障害の慢性治療を必要とし、少なくとも3か月間精神病の悪化がなかった18歳から59歳の成人患者が含まれていた。抗精神病薬の投与を開始し、製造業者が推奨する漸増スケジュールに基づいて目標用量まで漸増しました。目標用量が達成されたら、代謝阻害剤の投与を開始する前に、既知の半減期の 5 倍に加えて、目標用量での定常状態を確保するためにさらに 3 日間継続しました。研究者らは、抗精神病薬との薬物相互作用に関する以前の研究に基づいて、チトクロム P450 代謝阻害剤の使用を開始した。共投与は数日間継続し、代謝阻害剤の共投与前後の平均 QTc 間隔変化を計算しました。代謝阻害剤を開始する前、平均 QTc 間隔変化はチオリダジン群 (30.1 ミリ秒) で最も大きく、オランザピン (1.7 ミリ秒) で最小でした。ジプラシドンの QTc 間隔の平均変化は 15.9 ミリ秒、ハロペリドールは 7.1 ミリ秒、クエチアピンは 5.7 ミリ秒と報告されました。リスペリドンは、6 mg/日の用量で 3.9 ミリ秒、8 mg/日の用量で 3.6 ミリ秒の QTc 延長の平均変化を示しました。ただし、ベースラインからの平均 QTc 変化は、単独療法中に観察されたものと比較して、代謝阻害の存在下でも同様でした。結論として、低効力の定型抗精神病薬チオリダジンは QTc 間隔の最大の増加を示し、代謝阻害の存在はどの薬剤にも関連する QTc 延長を有意に増強しませんでした。 13 全体として、定型抗精神病薬、特に低効力の定型抗精神病薬は、代謝阻害剤の有無にかかわらず、非定型抗精神病薬と比較して QT 間隔を延長するリスクが高くなります。
表2 TdP のリスク、投与、および低効力および高効力の定型抗精神病薬の FDA 承認の用量について概説します。
非定型抗精神病薬
非定型抗精神病薬、つまり第 2 世代抗精神病薬 (SGA) は、D に対する親和性が低いです。 2 ドーパミン受容体であり、セロトニン作動性 5-ヒドロキシトリプタミンに対して高い親和性を持っています。 2A 受容体。結果として、SGA は錐体外路副作用のリスクを減少させますが、顕著な体重増加とメタボリックシンドロームの発症に関連しています。 10 すべての SGA には、認知症の高齢者における脳卒中リスクの増加に関する FDA の囲み警告が記載されており、QTc 間隔を延長する他の薬剤と SGA を併用することは避けることが推奨されています。 10
表3 TdP と非定型抗精神病薬の投与のリスクについて概説します。
薬物相互作用
抗精神病薬に加えて、QT 間隔の延長を引き起こすリスクを高めるさまざまな薬剤があります。 6 したがって、抗精神病薬を服用している患者は、QTc 延長のリスクを高める追加の薬剤を併用すると、QTc 延長および TdP を発症するリスクがさらに高くなります。 14 特に抗精神病薬に加えて服用した場合に QTc 延長のリスクを高める一般的な薬剤については、以下に概説します。 表4 。
TDP のリスク展開
QTc 間隔を延長する危険因子が 1 つだけであることは、TdP の発症を予測するのに比較的不十分であることに注意することが重要であり、修正可能な危険因子と修正不可能な危険因子、併用薬、電解質障害、既存の薬物療法など、複数の要因を考慮する必要があります。不整脈。 14 さらに、腎機能が悪く抗精神病薬を服用している患者は、薬物蓄積のリスクが高く、QT間隔の延長などの副作用のリスクが高いため、QTc延長のリスクがさらに高まる可能性があります。 15 複数のリードやテクノロジー測定値の使用など、他の要因も QTc 計算の変動に役立つ可能性があります。したがって、手動で計算することをお勧めします。薬剤師は、別の薬剤に切り替える前に、薬剤を中止することのリスクと利点を評価する必要もあります。 14
管理
抗精神病薬の投与を開始した患者は、QTc 間隔を予測するためにベースライン ECG 検査を受ける必要があります。正常な QTc は、女性の場合は 470 ミリ秒未満、男性の場合は 440 ミリ秒未満と定義されます。正常な QTc を有する患者は、抗精神病薬の投与を継続し、毎年 ECG 検査を繰り返すことができます。 QTc が女性で 470 ミリ秒を超え、男性で 440 ミリ秒を超えるが、500 ミリ秒未満である場合、医療提供者は用量を減らすか、代替薬剤への切り替えを検討することがあります。薬を変更した後に心電図が異常な場合は、心臓専門医への紹介を開始する必要があります。ベースラインでのベースラインQTcが500ミリ秒を超える患者については、抗精神病薬の投与を開始すべきではない。抗精神病薬の投与開始後に QTc 間隔が 500 ミリ秒を超えて増加した場合は、原因と疑われる薬剤の使用を中止し、速やかに心臓専門医に紹介することが推奨されます。 16 ただし、投薬を中止する前に QT 延長に関する他の危険因子をすべて除外し、リスク利益分析を実行することが重要です。 14 たとえば、考えられる原因としては、低カリウム血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症などの電解質不均衡が挙げられ、これらは監視および修正する必要があります。 14
図1 は、抗精神病薬を服用している患者の QTc 間隔を評価する際の段階的なアプローチを示しています。 16
薬剤師の役割
薬剤師は、QTc 延長および TdP を発症する患者のリスクのモニタリングを支援できます。入院患者に新しい抗精神病薬の投与を開始する場合、薬剤師はまず、現在の薬との相互作用と、QT 間隔の延長を引き起こす患者の潜在的なリスクを評価する必要があります。 MSS QT 延長リスク スコアやティスデイル リスク スコアなどのツールは、薬剤師が患者の QT 延長に対する感受性を評価するのに役立ちます。 MSS は、Credible Meds データベースを使用して薬物間相互作用を特定し、QT 延長のリスクが最も高い患者を特定します。 4 薬剤師は、新しい薬の開始時、または用量調整が行われるたびに、MSS QT リスク スコアを記入する必要があります。これらのリソースは、薬剤師が患者のより包括的な評価を得るのに役立ちます。薬剤師は、QT 延長のリスクが既知である、または複数の危険因子がある患者に対して抗精神病薬の投与を開始する前に、ベースライン ECG と血清カリウム値を取得することを医療従事者に推奨する必要があります。リスク因子または用量の増加/薬剤変更を追加した場合は、追加の ECG モニタリングを考慮する必要があります。薬剤師は、患者のリスクを軽減するための推奨事項を提供する責任があります。リスクの重症度に応じて、薬剤師は用量の変更、投与経路の変更、または原因物質の中止を推奨できます。
QT 間隔が延長しても多くの患者は無症状ですが、薬剤師が患者に注意するように教育できる兆候や症状がいくつかあります。これらには、失神前、動悸、失神、心停止が含まれます。 17 さらに、薬剤師は、存在する可能性のある薬物間相互作用について患者にアドバイスする必要があります。
結論
結論として、定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬は QT 延長に関連しており、これにより TdP に進行するリスクが生じます。抗精神病薬のうち、クロルプロマジンやチオリダジンなどの低効力の定型抗精神病薬は、QTc 延長のリスクが高くなります。ただし、患者の TdP 発症リスクを評価する際には、修正可能および修正不可能な危険因子、併用薬、既存の不整脈や電解質異常など、複数の要素を考慮する必要があります。薬剤師は、TdP のリスクがある患者のモニタリングを支援し、異常な QTc を有する患者または異常な QTc を発症するリスクのある患者に対して、投薬を中止するか、用量を減らすか、または代替薬に切り替えるための臨床介入を行うことができます。
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