アテローム性動脈硬化性心血管疾患におけるコルヒチンの使用
米国の製薬会社 。 2024;49(2):HS2-HS5。
抽象的な : コルヒチンは、複数の適応症に対して FDA の承認を取得している広く使用されている薬剤です。ブランド名「ロドコ」のコルヒチン 0.5 mg は、確立されたアテローム性動脈硬化性心血管疾患 (ASCVD) または多発性動脈硬化性心血管疾患 (ASCVD) を有する成人患者における心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建および心血管死のリスクを軽減するため、2023 年 6 月に追加の適応症の承認を最近取得しました。心血管疾患の危険因子。コルヒチンは、COLCOT、LoDoCo、およびLoDoCo2試験を含むさまざまな試験で研究され、ASCVDが確立している患者またはASCVDを発症するリスクのある患者における心血管イベントの軽減に対するコルヒチンの抗炎症効果が評価されました。
アテローム性動脈硬化症は、動脈内のコレステロール、脂肪沈着、細胞老廃物、カルシウム、フィブリンの蓄積によって引き起こされる一般的な炎症性疾患です。 1 アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のリスクを軽減するための現在の治療法の多くは、コレステロールレベルを下げて動脈内のコレステロールの蓄積を減らすメカニズムに基づいています。しかし、炎症は、コレステロールレベルとは関係なく、ASCVD において重要な役割も果たします。動脈内の炎症を起こした内皮は、大部分が好中球である白血球の移動、接着、および活性化を引き付けます。 C 反応性タンパク質 (CRP) およびインターロイキン (IL)-6 は炎症性バイオマーカーであり、心血管 (CV) イベントのリスク増加と関連しています。 2 ASCVD に寄与する炎症の役割により、抗炎症療法が CV の転帰を改善する可能性を探るさまざまな研究が行われました。
コルヒチンは、痛風に伴う痛みの治療のための抗炎症薬として 1961 年に初めて承認されました。 3 2009年、コルクリスというブランド名の新しい製剤が、痛風の発赤の予防および家族性地中海熱（FMF）の治療薬としてFDAによって承認され、通常、0.6 mgの用量を経口で2～4回処方される。一日。 3-5 2023年6月、FDAは、すでにASCVDを患っている患者、またはASCVDを発症するリスクのある患者のCVイベントを軽減する目的で、商品名「ロドコ」として、1日当たり0.5mgの低用量コルヒチン経口投与を承認した。 6
コルヒチンは、β-チューブリンの微小管への重合を阻害し、それによって好中球の活性化、脱顆粒、遊走を防ぐ経口抗炎症薬です。コルヒチンはまた、IL-1βの活性化を媒介する好中球および単球におけるインフラマソーム複合体の細胞内集合を妨害する可能性があります。これらの抗炎症効果は、コルヒチンが高感度 C 反応性タンパク質 (hs-CRP) を減少させることも実証しています。 2
2023 年米国心臓協会の慢性冠状動脈疾患患者管理ガイドラインでは、コルヒチンに関するガイダンスが規定されています。 7 慢性冠状動脈疾患（CCD）患者では、ASCVD イベントの再発を減らすためにコルヒチンの追加を検討することが推奨されます。推奨クラスはクラス 2b (弱い) で、コルヒチンは合理的であると考えられる/考えられるが、有用性/有効性が不明/不明瞭/不確実、または十分に確立されていないことを示します。証拠のレベルは B ～ R で、1 つ以上のランダム化比較試験または中程度の品質のランダム化比較試験のメタ分析から中程度の質のエビデンスがあることを示します。 7
安定した冠動脈疾患を有する患者は、ライフスタイルの変更や危険因子の軽減などの効果的な二次予防戦略にもかかわらず、引き続き主要な ASCVD イベントのリスクにさらされています。 7 CCDに対する最大耐容性のガイドライン準拠の薬物療法（GDMT）にもかかわらず、依然としてASCVDイベントのリスクが非常に高い患者にはコルヒチンを保留しておくことが推奨される。 GDMT には、β-ヒドロキシ β-メチルグルタリル コエンザイム A (HMG-CoA) レダクターゼ阻害剤 (スタチン)、抗血小板剤、ベータ遮断薬、およびレニン アンジオテンシン系 (RAS) 阻害剤が含まれます。 CCD の治療における Lodoco の推奨用量は、臨床試験で試験された用量に基づいて 1 日あたり 0.5 mg であり、ブランド薬としてのみ入手可能であることに注意することが重要です。 7
ロドコは、食事の有無にかかわらず、1 日 1 回経口摂取する 0.5 mg 錠剤として承認されています。 8 全体として、コルヒチンは忍容性が高く、最も一般的な 2 つの副作用は、吐き気、嘔吐、下痢を含む胃腸 (GI) の不調 (23%) と筋肉痛 (21%) です。 9 生命を脅かす致命的なコルヒチン毒性のため、強力なチトクロム 3A4 (CYP3A4) 阻害剤または透過性糖タンパク質 (P-gp) 阻害剤 (クラリスロマイシン、ケトコナゾール、またはリトナビルを含む薬剤) を併用している患者は、コルヒチンを使用すべきではありません。腎不全（クレアチニンクリアランス<15 mL/分）、重度の肝不全、または既存の血液疾患のある患者、およびコルヒチンまたはコルヒチンの不活性成分に対して過敏症のある患者は、薬剤の服用を避けるべきです。 8
さらに、コルヒチンには多くの警告と注意事項が記載されています。 8 コルヒチンは、骨髄抑制、白血球減少症、顆粒球減少症、血小板減少症、汎血球減少症、再生不良性貧血のほか、神経筋毒性や横紋筋融解症を引き起こす可能性があります。 P-gp 阻害剤の CYP3A4 阻害剤（例、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、またはリトナビルを含む薬剤）など、コルヒチンの代謝を低下させる薬剤とコルヒチンを併用すると、コルヒチン毒性のリスクが増加します。 8 さらに、コルヒチンと HMG-CoA レダクターゼ阻害剤、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートまたはシクロスポリンの併用は、ミオパシーを発症する可能性があります。肝臓または腎臓の障害がある場合もリスクが増加します。消化器症状はコルヒチン毒性の最初の兆候であることが多く、評価を促す必要があります。生殖能力のある男性には、コルヒチンによる不妊症はまれであり、回復する可能性があることをアドバイスする必要があります。 8
表1 Lodoco との一般的な薬物相互作用、反応、推奨事項を概説します。
理論的根拠
CANTOS トライアル
カナキヌマブ抗炎症性血栓症アウトカム研究（CANTOS）は、心筋梗塞（MI）からすでに生存している確立されたASCVDの高リスク患者におけるカナキヌマブの使用を調査する無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。この研究の主要評価項目は、心筋梗塞、脳卒中、心血管による死亡でした。 10 カナキヌマブは、SC注射用の抗IL-1βモノクローナル抗体であり、現在、若年性特発性関節炎およびスティル病に対してFDAの承認を取得しています。 十一 この試験では、脂質レベルを低下させずに炎症を軽減するメカニズムが心血管疾患（CVD）のリスクを軽減できるかどうかを評価しました。患者は、年齢が18歳以上、hs-CRPが2 mg/dL以上、過去30日以内に心筋梗塞を患った場合に含まれた。患者は、カナキヌマブ 50 mg、150 mg、または 300 mg とプラセボのいずれかに無作為に割り付けられました。カナキヌマブ 50 mg および 150 mg とプラセボを 3 か月に 1 回皮下投与しました。 300 mg を 2 週間ごとに 2 回投与し、その後 3 か月ごとに 1 回投与しました。 10
全体として、CANTOS 試験は、脂質レベルの低下とは無関係に、カナキヌマブ 150 mg を 3 週間ごとに皮下投与すると、プラセボと比較して主要な有害な CV 事象が減少したと結論付けました。 10 3.7年間の追跡調査におけるMI、脳卒中、または心血管による死亡の発生率の主要評価項目は、プラセボ群で100人年あたり4.50件であった。カナキヌマブ 50 mg 群の 100 人年あたり 4.11 件のイベント（ハザード比 [HR] 0.93; 95% CI、0.80-1.07; P = .30); 150 mg 群で 100 人年あたり 3.89 件のイベント (HR 0.85; 95% CI、0.74-0.98; P = .02075 (しきい値あり) P 値は .02115); 300 mg 群では 100 人年あたり 3.90 件のイベントが発生しました (HR 0.86; 95% CI, 0.75-0.99; P = .031、しきい値あり P 値は .01058)。 10 これらの結果にも関わらず、カナキヌマブはプラセボと比較して致死的感染症の高い発生率と関連していたため、カナキヌマブはCVDに対するFDAの承認を得られなかった（発生率、100人年あたり0.31対0.18イベント； P = .02)。 10-12 しかし、この試験の結果は、ASCVD治療における抗炎症効果の強力な証拠を提供し、同様の効果を得るためにコルヒチンが研究される可能性をもたらした。
コルコットのトライアル
心筋梗塞後の低用量コルヒチンの有効性と安全性（COLCOT）研究は、心筋梗塞後30日以内の患者を対象に毎日0.5mgのコルヒチンを投与するランダム化二重盲検試験でした。 13 合計4,745人の患者がランダム化され、コルヒチン群が2,366人、プラセボ群が2,379人となった。この研究は2015年12月から2018年8月まで12カ国の167施設で実施され、追跡期間中央値は22.3カ月でした。患者は、年齢が18歳以上で、登録前30日以内に心筋梗塞を患っており、計画された経皮的血行再建術を完了しており、国のガイドライン（抗血小板療法、スタチン療法、RAS阻害剤、ベータ遮断薬）に従って治療を受けている場合に適格であった。 ）。患者の平均年齢は60.6歳、19.2％が女性、72.5％が白人であった。患者はMIから平均13.5日後に登録され、患者の93.0%がMIのために経皮的冠動脈インターベンションを受けた。患者の合計98.8％がアスピリン、97.9％がアスピリン以外の抗血小板薬、99.0％がスタチンを服用していた。 13
主要評価項目である心血管疾患による死亡、蘇生心停止、心筋梗塞、脳卒中、または血行再建につながる狭心症による緊急入院は、コルヒチン群では131人（5.5％）、プラセボ群では170人（7.1％）で発生した（ハザード比0.77） ; 95% CI、0.61-0.96; P = .02)。全体として、最近心筋梗塞を患った患者において、コルヒチン 0.5 mg を毎日投与すると、虚血性 CV イベントのリスクがプラセボよりも大幅に低下しました。この試験で報告された低用量コルヒチンの良好な抗炎症特性は、LoDoCo や LoDoCo2 などのさらなる研究につながりました。 13
LoDoCo および LoDoCo2 トライアル
慢性冠状動脈疾患患者におけるコルヒチン（LoDoCo）研究は、532 人の患者（270 人がコルヒチン 0.5 mg に無作為に、250 人がプラセボに無作為に割り付けられた）を登録した非盲検試験でした。 LoDoCo試験では、毎日0.5mgのコルヒチンを投与された患者では、プラセボと比較して急性CVイベントのリスクが低いことが判明した。 14 LoDoCo試験の主要評価項目は、急性冠症候群（ACS）、院外心停止、または非心塞栓性虚血性脳卒中の複合発生率で、コルヒチン投与を受けた患者282人中15人（5.2％）、コルヒチン投与を受けた患者のうち40人（5.2％）で発生した。プラセボ群の患者 250 人 (16%) (HR 0.33; 95% CI、0.18-0.59; P <.001)。全体として、LoDoCo 試験は、スタチンおよびその他の標準的な二次予防療法に加えて、1 日あたり 0.5 mg のコルヒチンが安定した冠状動脈疾患患者の CV イベントの予防に効果的であると結論付けました。 LoDoCo トライアルの結果が LoDoCo2 トライアルにつながりました。 14-16
LoDoCo2 は、慢性冠症候群の成人を対象にコルヒチン 0.5 mg とプラセボを比較する多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験でした。 15 LoDoCo2試験には合計5,522人の患者が参加し、コルヒチン群2,762人、プラセボ群2,760人がオーストラリアとオランダの33施設で実施された。治験は2014年8月から2018年12月まで実施され、その後28.6か月の追跡調査が行われた。 15 この研究には、冠動脈造影、CT血管造影、および冠動脈カルシウム（CAC）スキャンによってCACスコアが400アガットストン単位以上で証明された冠状動脈疾患を有し、少なくとも6か月間臨床的に安定している35歳から82歳の患者が含まれていた。妊娠している/妊娠している可能性がある、または授乳中の患者、血清クレアチニン>150 mg/dLまたは推定糸球体濾過速度<50 mL/分/1.73 mによって証明される腎障害のある患者は除外された。 2 、ニューヨーク心臓協会の機能分類が 3 以上、介入が必要となる可能性が高い中等度または重度の心臓弁膜症、依存症または虚弱、または余命が 5 年未満、末梢神経炎、筋炎、スタチンに対する顕著な筋感受性、長期治療が必要な患者コルヒチン療法、または別の試験への登録。 15
この試験には、患者に非盲検コルヒチン 0.5 mg を毎日 1 か月間投与する導入期間がありました。許容できない副作用なしにコルヒチンに耐性がある場合、コルヒチンを毎日 0.5 mg 投与するかプラセボのいずれかに無作為に割り付けられました。患者の平均年齢は66±8.6歳、15.3%が女性、11.7%が現在喫煙者、18.2%が糖尿病を患っていた。 84.4% に ACS の病歴があり、患者の 68.2% では、ランダム化の 24 か月以上前に ACS イベントが発生しました。患者の大多数（99.7％）が抗血小板薬または抗凝固薬を服用しており、96.6％が脂質低下薬、62.1％がベータ遮断薬、71.7％がRAS阻害薬を服用していた。 CV死亡率、自然発症MI、虚血性脳卒中、または虚血による冠血行再建術の主要評価項目は、コルヒチン群の6.8%であったのに対し、プラセボ群では9.6%で発生した（HR 0.69; 95% CI、0.57-0.83; P <.001;治療に必要な数 = 36)。 15
全体として、LoDoCo2 試験では、CCD 患者においてコルヒチン 0.5 mg を毎日投与すると CV の転帰が改善されたと報告されました。 LoDoCo 試験と LoDoCo2 試験の結果は、CV イベントの発生を軽減する抗炎症特性を持つ薬剤の利点を裏付ける CANTOS 試験と COLCOT 試験の結果と一致しています。 10:13-16
薬剤師の役割
薬剤師は、コルヒチン製剤の個別の適応症、処方情報、用量、タイミング、治療期間を認識している必要があります。 Lodoco は、1 日あたり 0.5 mg の用量で CCD を適応としています。薬剤師は、GDMTにもかかわらずASCVDのリスクが高い患者にこの薬剤を推奨できます。さらに、薬剤師は副作用や薬物相互作用について患者にアドバイスする必要があります。
結論
要約すると、コルヒチンは、主に痛風、FMF、および ASCVD リスク軽減のための新たな適応症を治療するための抗炎症薬として使用されてきました。 Colcrys ブランドと比較して、Lodoco は ASCVD イベントの再発を減らすために CCD 患者に推奨されます。薬剤師は、CCD の治療におけるコルヒチンの推奨用量は 0.5 mg であり、商品名 Lodoco としてのみ入手可能であることを認識する必要があります。
参考文献
1. アメリカ心臓協会。アテローム性動脈硬化症とは何ですか? 2020 年 11 月 6 日。www.heart.org/en/health-topics/cholesterol/about-cholesterol/atherosclerosis. Accessed January 8, 2024。
2. デフテレオス SG、ビアケンズ FJ、シャー B、他。心血管疾患におけるコルヒチン：詳細なレビュー。 循環。 2022;145(1):61-78。
3. LiverTox: 薬剤性肝障害に関する臨床および研究情報 [インターネット]。メリーランド州ベセスダ: 国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所。 2012年～。コルヒチン。 【2017 10 26更新】。入手先: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548068/
4. Colcrys (コルヒチン) の添付文書。ペンシルバニア州フィラデルフィア: AR Scientific, Inc. 2009年。
5. 国民保健サービス。コルヒチンをいつどのように服用するか。 2022 年 12 月 2 日。www.nhs.uk/medicines/colchicine/how-and-when-to-take-colchicine/. Accessed January 8, 2024。
6. 臨床試験アリーナ。心血管疾患の治療のための Lodoco (コルヒチン)、米国。 2023 年 7 月 24 日。www.clinicaltrialsarena.com/projects/lodoco-colchicine-cardiovascular-disease/?cf-view. Accessed November 21, 2023。
7. ビラニ SS、ニュービー K、アーノルド SV、他。 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA 慢性冠状動脈疾患患者管理ガイドライン: 臨床診療ガイドラインに関する米国心臓協会/米国心臓病学会合同委員会の報告書。 J・アム・コル・カーディオール。 2023;82(9):833-955。
8. ロドコ (コルヒチン) の添付文書。ニュージャージー州パーシッパニー: Agepha Pharma USA, LLC; 2023年。
9. コルヒチン: 薬剤情報。場所: Lexicomp オンライン。マサチューセッツ州ウォルサム: UpToDate, Inc. 2023. https://online.lexi.com. Accessed January 8, 2024。
10. Ridker PM、Everett BM、Thuren T、他。アテローム性動脈硬化症に対するカナキヌマブによる抗炎症療法。 N 英語 J 医学 2017;377(12):1119-1131。
11. イラリス（カナキヌマブ）の添付文書。ニュージャージー州イーストハノーバー: ノバルティス ファーマシューティカルズ コーポレーション。 2009年。
12. ルー・N. FDA、CVD予防におけるカナキヌマブを拒否。今日のメドページ。 2018. www.medpagetoday.com/cardiology/prevention/75811. Accessed December 14, 2023。
13. ターディフ JC、コウズ S、ウォーターズ D、他。心筋梗塞後の低用量コルヒチンの有効性と安全性。 N 英語 J 医学 2019;381(26):2497-2505。
14. ニドルフ SM、アイケルブーム JW、バジョン カリフォルニア、トンプソン PL。心血管疾患の二次予防のための低用量コルヒチン。 J・アム・コル・カーディオール。 2013;61(4):404-410。
15. Nidorf SM、Fiolet ATL、Mosterd A、他。 LoDoCo2試験調査員。慢性冠状動脈疾患患者におけるコルヒチン。 N 英語 J 医学 2020;383(19):1838-1847。
16. ニドルフ SM、フィオレット ATL、エイケルブーム JW、他。 LoDoCo2調査員。安定した冠動脈疾患患者における低用量コルヒチンの効果: LoDoCo2 試験の理論的根拠、デザイン、およびベースラインの特徴。 アムハートJ. 2019;218:46-56。
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