重度の薬物誘発性神経障害
米国の製薬会社
. 2023;48(1):HS11-HS16.
薬物誘発性神経障害は、中枢神経系 (CNS) に対する意図しない (医原性) または予期しない影響から生じる場合があります。多くの場合、毒性のメカニズムは薬物の薬理学の延長です。これらの障害には、さまざまな状態が含まれます。重度と見なされる場合は、ICU への入院が必要です。症状の鑑別と原因物質の特定は、管理に不可欠です。この記事では、セロトニン症候群 (SS)、神経筋悪性症候群 (NMS)、悪性高熱症 (MH)、可逆性後脳症症候群 (PRES)、および発作に焦点を当てます。これらはすべて重度と見なされます。
セロトニン症候群
SS は重度の薬物誘発性中毒症であり、中枢および末梢シナプス内セロトニンの活動亢進を引き起こし、自律神経症状、行動症状、および神経筋症状を引き起こします ( 表1 ）。 1-3 腸内クロム親和性細胞は、体内循環セロトニンのほとんどを生成し、血管収縮、胃腸運動、血小板凝集を刺激します。 1 中枢神経系では、セロトニンは興奮性神経伝達物質として作用し、さまざまな機能の中で、感情、運動神経、攻撃性、体温調節などの調節を助けます。 1,3,4 過少報告と誤診のため、発生率を特定することは困難です。ある調査によると、2013 年にセロトニン作動薬を使用している商業保険に加入している患者の SS の発生率は 0.1% 未満であり、まれな発生でした。 5
セロトニン作動薬の開始、増加、または追加は、SS を発症する可能性を高めます。 56 人の致命的な SS 症例のシステマティック レビューでは、2 つの同時セロトニン作動薬が患者の死亡の 50% の原因であり、3 つ以上の同時セロトニン作動薬 (34%) がそれに続きました。 6 ただし、単一のセロトニン作動薬を服用すると、死亡者の 16% を占めました。 6 セロトニン再取り込みを阻害する薬剤には、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（フルオキセチン、シタロプラムなど）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ベンラファキシン、デュロキセチンなど）、オピオイド鎮痛薬（フェンタニル、メペリジンなど）、セロトニン調節剤（トラゾドン、ネファゾドンなど）が含まれます。 、三環系抗うつ薬（アミトリプチリン、ノルトリプチリンなど）、四環系抗うつ薬（アモキサピンなど）、5-HT3受容体拮抗薬（オンダンセトロン、グラニセトロンなど）、セントジョンズワート、コカイン、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSDとしても知られる）、および3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン (MDMA としても知られています)。 3,4,6,7 セロトニン受容体を刺激する薬剤には、抗てんかん薬（バルプロ酸、カルバマゼピンなど）、ブスピロン、麦角アルカロイド誘導体（メチルエルゴノビン、エルゴタミンなど）、リチウムなどがあります。 3,4,6,7 セロトニン放出を増加させる薬剤には、アンフェタミンおよびアンフェタミン誘導体（例、カチノン、フェンテルミン）、デキストロメトルファン、ドーパミン作動薬（例、ロピニロール、ロチゴチン）、エタノール、ミルタザピン、およびフェニルエチルアミンが含まれます。 3,4,6,7
自律神経不安定性、精神状態の変化、および神経筋活動亢進の評価により、SS の鑑別診断が可能になります。 1,3,4 症状は、軽度 (すなわち、不安、発汗、反射亢進、ミオクローヌス、または振戦) から重度 (すなわち、昏睡、呼吸不全、硬直、重度の高熱 [³104°F/40°C]、または強直間代発作) までさまざまです。 1,3,4 確定診断検査がないため、診断は他の疾患状態の除外とハンター セロトニン毒性基準の使用によって行われます。 1 これらの基準には、観察された/誘導可能なクローヌスおよび/または激越および反射亢進とともに、セロトニン作動薬の使用が含まれます。 1,3,4 症状の発症は、治療を受けていない患者のセロトニン作動薬を摂取してから数分から数時間以内、または用量の増加後に発生する可能性があります. 1,3,4
第一選択の治療は、原因物質の中止であり、その後、興奮、高体温、および自律神経不安定性を対象とした支持療法が続きます。 1 非薬理学的治療の選択肢には、冷却対策、酸素、点滴、継続的な心臓モニタリングが含まれます。重度の動揺を伴う患者では、ベンゾジアゼピン (例えば、ジアゼパム 10 mg から 20 mg の初期用量を IV、治療的鎮静まで 5 から 10 分ごとに繰り返す) を考慮する必要があります。 3,4,8 重度の症状が続く場合は、セロトニン (5HT-2A) 受容体拮抗薬 (例: シプロヘプタジン 12 mg 経口、その後症状が持続する場合は 2 時間ごとに 2 mg 経口 [1 日最大用量 32 mg]) を使用できます。 3,4,8 患者がモノアミンオキシダーゼ阻害剤誘発性低血圧症を患っている場合は、直接作用型交感神経刺激薬が推奨されます。 4 患者の高血圧と頻脈が重度の場合は、短時間作用型の心血管薬を使用する必要があります。 3,4,8 非脱分極剤は、重度の高体温の患者に使用される場合があり、静脈内脂質療法は、他の治療に反応しない血行動態の不安定性に使用される場合があります。 3,4,8
SS患者を治療する際に避けるべき薬がいくつかあります。非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）などの解熱剤は、免疫反応ではなく筋肉の収縮やけいれんに起因するため、おそらく効果がありません.ダントロレンは、クローヌスとけいれんの緩和には効果がないことが証明されています. 3,4,8 プロプラノロールは、頻脈や低血圧の悪化を引き起こす可能性があります。 3,4,8 ブロモクリプチンは、セロトニン作動薬でもあるため、SS のセロトニン作動活性を悪化させる可能性があります。サクシニルコリンは、高カリウム血症や不整脈を誘発するリスクがあります。 3,4,8
悪性症候群
NMS は、抗ドーパミン薬の使用に一般的に関連する重度の薬物有害反応です ( 表 2 ）。これは一般的に抗精神病薬の使用で見られ、黒質線条体、視床下部、および中脳辺縁系/皮質経路のドーパミン-2 (D2) に拮抗する薬剤や、レボドパなどのドーパミン アゴニストの中止に関連しています。 5 NMS の病因は不明です。いくつかの提案された理論が存在します: D2 受容体での過剰なドーパミン遮断、D2 受容体での遺伝子多型、交感神経副腎の活動亢進、および筋骨格繊維の素因。報告されている NMS の発生率は不明ですが、第 2 世代の抗精神病薬で 0.03% と推定され、5.6% の死亡率と関連しています。 5
発症までの平均時間は、新しい投薬を開始してから最初の 1 週間以内です。 6 NMS の一般的な症状には、クレアチン キナーゼの上昇を伴う「リード パイプ」筋硬直、高体温、精神状態の変化、自律神経の不安定性などがあります。 5 他の潜在的な症状には、嚥下障害および流涎症 (クロザピンが原因の場合はより顕著) が含まれる場合があります。 5
の 精神障害の診断と統計マニュアル 、第 5 版 (DSM-5)、NMS の基準は、高熱 (少なくとも 2 回の口内温度が 100.4°F/38.0°C を超える) および全身性筋硬直、またはクレアチニンホスホキナーゼの上昇のいずれかが 2 つ以上、精神状態の変化です。 、頻脈、発汗、血圧上昇または血圧変動、尿失禁、蒼白、または頻呼吸。 7 中枢神経系感染症、リチウム中毒、熱ショック、致死性緊張病、中枢性抗コリン作動性症候群、および悪性高熱症など、筋肉の硬直および/または高体温が顕著な状態は、鑑別診断で除外する必要があります。 7
治療は、ウッドベリー病期によって分類される重症度に基づいています ( 表 3 ）。すべての段階で、支持療法を提供し、疑わしいすべての原因物質を減らすか中止することをお勧めします。 5 ステージ IV～V の患者の場合、管理には IV 輸液の追加と冷却対策が含まれます。ブロモクリプチンはステージ IV および V で使用され、D2 受容体でアゴニストとして作用し、ドーパミンの過剰な遮断を元に戻します。ダントロレンは、高体温を経験している患者のステージ V の治療に使用されます。骨格筋に作用することで作用し、カルシウムイオンの放出を阻害して弛緩を引き起こします。 5
悪性高熱症
MH はまれな薬物誘発性の遺伝性骨格筋疾患であり、ほとんどの場合手術室で発生します。 1:10,000 から 1:150,000 の全身麻酔で発生すると推定されています。症例の割合が最も高いのは、女性および小児患者と比較して男性です。 MH の死亡率は約 4% です。 8
MH は遺伝性の形質であり、特定の遺伝的バリアントと密接に関連しています。遺伝子検査が利用可能であり、MH の病原性を示す遺伝子バリアントが特定されている場合、高リスク状態を確認できます。 8 誘発剤には、すべてのハロゲン化吸入麻酔薬 (イソフルラン、セボフルラン、デスフルランなど) および脱分極神経筋遮断薬のスクシニルコリンが含まれます。 9
最初の症状は、誘発剤によって放出されたカルシウムの増加に対する代償として、骨格筋細胞内の代謝活動が増加したことに起因します。これにより、酸素消費量と二酸化炭素生成量が増加します。 MH の古典的な診断上の特徴には、呼気終末二酸化炭素、心拍数、および体温の原因不明の予想外の上昇が含まれます。 8 発症は、誘発剤への曝露内で 10 分ほど早く発生するか、数時間遅れて発生する可能性があります。一般的な筋肉の硬直は、通常、MH が元に戻らない可能性が高いことを示しています。その他の合併症には、呼吸性アシドーシス、高カリウム血症、不整脈、ミオグロビン尿症、播種性血管内凝固症候群、コンパートメント症候群などがあります。 8
管理には、反応を即座に逆転させ、関連する症状を治療することが含まれます（ 表 4 ）。 24 時間代謝が安定し、深部体温が 38°C 未満になり、クレアチンキナーゼが減少し続け、進行中のミオグロビン尿症の証拠がなくなり、筋肉の硬直が和らぐまで続けます。 10 アセトアミノフェンや NSAID などの解熱剤の証拠は少なく、高体温は骨格筋による過度の熱産生と関連しているため、理論的な利点が不足しています。 10 ダントロレンと過換気は治療の優先事項であるべきであり、迅速に実施すれば、生命を脅かす高体温の発症を防ぐことができます。
可逆性後脳症症候群
PRES は、若年または中年の成人に一般的に見られる重度の神経学的状態であり、女性の発生率が高くなります。 十一 適切に治療されない場合、死亡率は 3% から 6% の症例で推定されます。ほとんどの患者は完全に回復することができます。 12
PRES の一般的な原因には、高血圧、腎不全、子癇、敗血症、自己免疫疾患、およびいくつかの薬剤への曝露が含まれます ( 表 5 ）。 十一 PRES の発生は、脳血管自己調節の障害、血漿漏出につながる血液脳関門の破壊、および間質性血管原性浮腫につながる血管透過性を高めるサイトカインの放出の組み合わせによると考えられています。 12
PRES に関連する症状は、脳症、発作、頭痛、および視覚症状です。 十一 PRES は臨床的放射線診断であり、症状と危険因子を示し、画像 (CT および MRI) によってサポートする必要があります。 MRI での特徴的な所見は、典型的には頭頂後頭領域における両側性の高密度であり、血管原性浮腫を示します。 十一
PRES の管理には、支持療法と疑わしい原因の除去または逆転が含まれます。支持療法には、電解質異常の是正、輸液蘇生の提供、および最初の数時間で 20% から 25% の目標で急性高血圧を徐々に減らすことが含まれます。 十一 潜在的な薬物療法は、 表 6 .
発作
薬物誘発性発作 (DIS) は、急性または慢性の治療後、または CNS 薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、心血管薬、免疫抑制薬、NSAID、および毒素や毒物を含む多くの薬の突然の中止後に発生する可能性があります。 13-16 DIS は自己制限的である可能性がありますが、長時間の発作活動は、低酸素症、低血圧、肺吸引、高体温、横紋筋融解症、および代謝性アシドーシスを引き起こす可能性があります。 14 DIS の発生率は、新たに発症した発作の 6%、てんかん重積患者の最大 9% であると推定されています。 14
薬が発作を誘発する機序はさまざまです（ 表 7 ）。脳波活動の変化は、神経細胞の興奮性（すなわち、グルタミン酸、 N -メチル-d-アスパラギン酸) または抑制性 (すなわち、ガンマアミノ酪酸、グリシン) 神経伝達物質。抑制性経路または興奮性経路を減少させると、発作が誘発されます。 13.14 発作に関与することが知られている他の神経伝達物質には、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン、アセチルコリン、ヒスタミン、アデノシンなどがあります。 14 さらに、発作は、CNSへの血液灌流および酸素化の異常、ならびに代謝障害（低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低血糖症など）から生じる場合があります。 14
初期治療には、患者の血圧と心拍数を安定させ、十分な酸素を供給し、代謝の不均衡を修正することが含まれます。 14.17 初期の抗けいれん療法には、IV ベンゾジアゼピンが含まれます。ロラゼパム 4 mg を 4 ～ 5 分ごとに投与することが推奨されます。ただし、IV アクセスが利用できない場合は、ミダゾラム 5 mg IM を使用できます。イソニアジド誘発性発作の場合、ピリドキシンを追加し、イソニアジドの量に基づいてグラムごとに投与するか、最大 5 g で 25 mg/kg IV を投与する必要があります。
結論
薬物による神経毒性は重度であり、適切に治療されない場合、致命的な結果につながる可能性があります。適切な治療を実施できるように、それぞれの異なる毒性に関連する徴候と症状を特定できることが重要です。ほとんどの薬物誘発性毒性では、最初のアプローチは原因物質を除去し、支持療法を提供することです.薬剤師は、薬物誘発毒性を特定し、さまざまな治療戦略を知る上で不可欠な役割を果たします。
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