産科における静脈血栓塞栓症の予防
米国の製薬会社 。 2023;48(9):HS2-HS11。
要約: 静脈血栓塞栓症 (VTE) は、下肢または肺に血栓が形成され、生命を脅かす可能性のある病気です。産科期間は、胎児へのリスクと母親へのリスクのバランスをとり、出血と血栓の紙一重の状態にあり、脆弱な時期です。産科期間中の薬剤の安全性に関して入手可能なデータが限られているため、VTE に対して推奨される予防薬には未分画ヘパリンと低分子量ヘパリンが含まれます。薬剤師は、VTE のリスクがある可能性のある患者を特定し、産前および産後の投薬の潜在的なリスクについて患者にカウンセリングし、患者が適切な用量の予防薬を受けているかを確認する上で重要な役割を果たします。
静脈血栓塞栓症 (VTE) は、多くの医療従事者にとって管理が難しいと感じている妊娠の合併症です。産科患者における VTE は一般的ではありませんが、妊婦 1,000 人あたり約 0.5 ～ 2 人の患者が罹患します。 1 VTE は米国における妊産婦死亡の 5 番目の主な原因 (10.5%) であり、心血管疾患、感染症、心筋症、出血がこれに続きます。 1.2 胎盤を通過する薬剤や母乳中に現れる薬剤、胎児に害を及ぼす全体的なリスクなどの要因により、多くの医療従事者は、妊婦に対する予防的 VTE 治療の開始について懸念を抱いています。 1 しかし、高リスクの母親に対する適切な VTE 予防は、心筋梗塞、麻痺、脳卒中、出産中または出産後の死亡などのさらなる合併症を防ぐ鍵となる可能性があります。 3
VTE は、肺および/または下肢の血管内での血栓の形成です。 4 妊娠中の VTE 関連の合併症の 80% は静脈起源に関連しています。 1.3 VTE は、産科期間中の出血のリスクに起因する代償機構として進化したと仮説が立てられています。 5 妊娠に関連する VTE 症例の 20% で発生する肺塞栓症 (PE) と比較して、深部静脈血栓症 (DVT) の方が 80% に発生し、より一般的です。 1 年齢比較研究では、分娩前期間は VTE のリスクを 5 倍増加させます。 1 産科患者にとって最も脆弱な時期は産褥期であり、リスクは平均して 15 ～ 35 倍増加します。 1 産後期間中、リスクは最初の 3 ～ 6 週間後に急速に減少しますが、産後 12 週間まではベースラインに戻りません。 1
1987 年以来、CDC は妊娠死亡監視システムを使用して妊娠関連死亡の原因を追跡してきました。 2 この監視プログラムは、妊娠関連の死亡が増加傾向にあることを示しています。 2 1987年には出生10万人あたり7.2人が死亡していましたが、2019年にはその死亡率は出生10万人あたり17.6人に増加しました。 2 妊娠死亡率が上昇するにつれて、この集団における死亡の主な原因を調べ、合併症のリスクを減らすための予防法と治療法の選択肢に精通することが不可欠です。
産科における VTE の病態生理学
妊娠中の血行動態の安定性は、出血と凝固亢進の間の微妙なバランスにあります。これは、どちらも妊娠関連死亡の主な原因であるためです。 2 このバランスは、トロンビン、フォン・ヴィレブランド因子、活性酸素種、組織因子、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1などの天然の凝固促進因子と、トロンボモジュリン、組織型プラスミノーゲン活性化因子、アンチトロンビン、ヘパリン様プロテオグリカンなどの反対の抗凝固因子によって維持されます。 。 5 妊婦に関する研究が不足しているため、産科における VTE の直接経路を裏付ける分析データはほとんどありません。 6 産科患者における出血と血栓塞栓症のリスクは、患者に依存しない危険因子に大きく依存します。 7 リスクは、妊娠前の状態からの妊娠中のホルモンの変化にも関係します。 7 これらの変化により血液の凝固亢進が起こり、VTE やその後の合併症の発症リスクが増加する可能性があります。 6 エストロゲンは、妊娠中に影響を受ける主なホルモンです。循環エストロゲンレベルが絶えず増加すると、血液、凝固第 VII 因子、VIII 因子、および X 因子、さらには前述の他の凝固促進因子の粘度が増加します。 6 産科患者が VTE を発症すると、エストロゲン レベルの上昇によって発生する場合、多くの場合、近位血栓として見られます。 3 一般に、妊娠中に発症するDVTは大きくなり、左下肢に発生する可能性が高くなります。ただし、この傾向の正確なメカニズムは不明です。 3 骨盤DVTはほぼ妊娠中にのみ発生し、産科患者の10%に発生します。 3 妊娠中の血液の凝固亢進は血流の変化をもたらし、このプロセスが妊娠中の VTE 発症の最も大きな要因となる可能性があります。 3.8 Rudolf Virchow によって開発された理論では、VTE は血液凝固亢進、血管を通る血流の変化、および血管または内皮損傷の 3 つの要因に関連している可能性があると説明されています。 8 これらの危険因子の存在は多くの場合関連しており、VTE 発症のリスク増加につながります。 8 VTE 患者の約 80% は、Virchow triad に関連する直接的な要因を持っています (参照 表1 ）。 8
VTE の既往歴は、産科期間中に VTE を発症する女性にとって最大の危険因子の 1 つです。イベントの最大 25% は再発の結果です。しかし、適切な抗凝固療法を行えば、VTE の再発が 12.2% から 2.4% に減少することが観察されています。 3 産科患者に関連するその他の危険因子には、血栓増加症、VTE のリスクを高める病状、多胎妊娠、悪阻、妊娠中の輸血、産後感染、体液および/または電解質の障害、帝王切開などのリスクが増加することがわかっています。 VTE。 5
9,058,162人の妊娠を調査した、妊娠中のVTEの発生率、リスク、死亡率に関する研究では、年齢がVTE発症のリスクに直接比例していることが判明しました。この研究では、20～24歳の女性とのリスク関連性が最も低いことが示されました。年齢が 35 歳以上に上昇すると、リスクとの関連性は若い年齢層よりもはるかに大きくなりました。 5 同じ研究では、黒人女性のリスクが高く、アジア系またはヒスパニック系の女性は妊娠中または産後の期間に VTE を発症する可能性が最も低いグループに含まれることがわかりました。 5
妊娠中の凝固の他のメカニズムとして提案されているものには、妊娠中に内皮細胞を活性化する低酸素症または炎症反応があり、凝固カスケードの反応が増加し、通常存在する抗凝固因子がさらに減少します。 6 多くの薬剤もヴィルヒョー トライアドの要素に影響を及ぼし、止血バランスの規模をさらに変化させる可能性があります。 6 ビルヒョウ三徴の因子に影響を及ぼし、患者を VTE のリスクを高める可能性のある薬剤には、5-フルオロウラシル、アントラサイクリン、エベロリムス、およびラパマイシン阻害剤の他の機構標的、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、抗精神病薬、シクロオキシゲナーゼ 2 阻害剤、グルココルチコイド、ヘパリン、および組換えヒトエリスロポエチンの投与。 6
薬
VTE の予防と治療のための薬剤の選択は、生死を分ける可能性があるため、産科患者集団にとって重要です。妊娠に関係なく抗凝固に使用される薬剤の多くは、胎盤を通過したり、母乳に移行したり、催奇形性を引き起こしたりする可能性があります。 6 産科期間中の治療選択のもう一つの制限は、薬物療法の選択肢に関する臨床研究やヒトのデータが不足していることです。 6 妊娠の脆弱な時期における臨床試験の倫理的制約により、データは遡及研究と動物研究に限定されてきました。米国産科婦人科学会（ACOG）によると、産前と産後の両方に推奨される予防薬は、低分子量ヘパリン（LMWH）と未分画ヘパリン（UFH）であり、産科婦人科学会が推奨しているのはLMWHのみです。カナダの産婦人科医。 1.9 LMWH および UFH の投与は、低または中間の投与戦略に基づいています。用量は、リスクレベルと妊娠に伴う体重増加に基づいて、典型的な予防用量から調整される場合があります（参照 表2 ）。 7
研究が限られており、VTE が引き起こすリスクが高いため、人工心臓弁または完全な抗凝固療法を受けている VTE 再発歴により VTE のリスクが最も高い女性は、妊娠しないことが推奨されるべきです。ワルファリンには広範な催奇形性作用があることが証明されているため、妊娠 6 週間を過ぎた場合には推奨されません。 1.10 直接経口抗凝固薬（DOAC）薬には妊娠中の使用を裏付ける十分なデータがありませんが、アピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバン、ダビガトランなどのDOACクラスの薬剤が胎盤を通過すると多くの人が期待しています。 11-14 ACOGは、DOACまたはワルファリンを服用している出産適齢期の女性に対して、関連する潜在的なリスクについてカウンセリングを受けること、および定期的な妊娠検査を受けることを推奨しています。 15 出産予定日の 2 ～ 4 週間前に患者が DVT を発症した場合は、下大静脈フィルターを考慮する必要があります。 1
監視
抗凝固薬の治療管理には、血小板、ヘモグロビン、ヘマトクリットを含む全血球計算 (CBC) を綿密にモニタリングする必要があります。 16,17 予防的または治療用量の抗凝固療法を行う場合、特に産科などの高リスク集団に出血の兆候や症状をモニタリングすることが不可欠です。 16,17 リスク状態に関係なく、すべての産科患者は身体検査と臨床検査の両方で血栓症の兆候や症状を監視する必要があります。血栓が疑われる場合は、CBC、D-ダイマー、超音波、CT などの検査が必要になる場合があります。 6
分娩前の予防
VTEのリスクが、UFHまたはLMWHの合併症や出血に伴う潜在的なリスクよりも大きい場合、予防的治療が必要となります。 5 血栓症の既往歴のある患者では再発のリスクが高いため、最も効果が見られます。 5 血小板増加症または抗リン脂質症候群の患者も、妊娠中の抗凝固療法の恩恵を受ける可能性があります。 5 ACOG および米国胸部内科医協会 (ACCP) に従って、妊娠中またはエストロゲンに関連する VTE の病歴がある患者、および再発性 VTE の女性には薬理学的管理が推奨されています。 18 薬理学的管理の基準を満たさない VTE のリスクがあるすべての妊娠では、臨床監視が推奨され、患者は VTE の兆候と症状について教育されるべきです。 5 患者に説明すべき兆候や症状には、脚の痛みや腫れ、触れると皮膚が温かい、赤い変色、原因不明の息切れ、呼吸が速い、胸痛などがあります。 19 出産が予定されている、または予定されている場合は、抗凝固治療を 24 時間続けてください。 5 神経軸遮断は、LMWH の最後の予防的投与後 10 ～ 12 時間、または治療的投与後 24 時間保持する必要があります。 1
産後の予防
産科患者において、VTE のリスクが最も高いのは産褥期です。 1 患者は、歩行可能になるまで空気圧装置を選択することができます。ただし、その使用には議論の余地があります。 二十 妊娠中の空気圧装置には十分な証拠はありませんが、抗凝固療法に伴うリスクを伴わずに、DVT のリスクをある程度減少させる可能性があります。 二十 CLOTS 3 試験では、脳卒中から回復中の患者が動かないときに空気圧装置の恩恵を受けることが示されました。 21 帝王切開を受けている49人の患者を対象としたランダム化比較試験では、通常の治療と空気圧圧迫装置を使用したところ、治療群間で線溶マーカーに差がなかったことが判明した。 22 空気圧装置を使用することの欠点について調査した患者は、脚が熱くなって発汗することが最も一般的であり、次に動きの制限と不便さが続いたと報告しました。 23 従来の抗凝固療法が推奨される場合、分娩に伴う出血合併症を最小限に抑えるために、経腟分娩後 4 ～ 6 時間および帝王切開後 6 ～ 12 時間より前に投薬を開始してはなりません。 1 産後の環境における抗凝固療法の基準は、VTE のリスクが増加し、胎児への危害に関連するリスクがなくなったため、それほど厳格ではありません。 5
薬剤師の役割
産科患者における VTE の予防における薬剤師の役割は、主に、出産可能年齢の女性および産科患者に対する抗凝固薬に関連するリスクについての教育にあります。患者が産前または産後に抗凝固療法を開始すると、薬剤師は患者が現在の妊娠期間に適切な正しい用量（低用量、中用量、または治療用）および期間を受けているかを確認します。薬剤師はまた、 VTE のリスクが高い可能性がある患者をスクリーニングし、臨床監視や抗凝固療法を推奨する役割を担っています。最後に、薬剤師として、すべての患者の現在および過去の病状、投薬、ライフスタイルを考慮し、患者を全体的に見て、VTE 予防に関して患者中心のケアを提供する必要があります。
結論
産科患者では、患者固有のリスク、凝固亢進の病態生理学的リスク、産前産後期間に関連する固有のリスクなど、考慮すべきさまざまな VTE リスク要因が数多くあります。医師としては、臨床監視、空気圧装置、抗凝固薬の恩恵を受ける可能性のある患者を特定することが不可欠です。高リスクの患者を特定し、凝固と出血のリスクを慎重に比較検討することは、VTE を経験する患者の数を減らし、その後麻痺、脳卒中、心筋梗塞などの VTE の合併症を引き起こす患者の数を減らす鍵となります。医療提供者としての全体的な目標は、患者中心のケアを提供することです。産科における VTE は、あらゆる要素を考慮し、患者の転帰には学際的なアプローチが不可欠であることを示す重要な例です。
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