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多発性硬化症に対する現在のモノクローナル抗体の選択肢

米国の製薬会社。 2023;48(3):40-44.

要約: 多発性硬化症 (MS) は、中枢神経系の慢性的で予測不可能な衰弱性の自己免疫疾患であり、患者の生活の質に大きな影響を与える可能性があります。症状は多岐にわたり、軽度から重度までさまざまです。モノクローナル抗体 (mAb) 治療を含む疾患修飾療法 (DMT) は、再発の頻度と重症度を軽減しながら疾患の進行を遅らせるため、MS の標準治療です。多発性硬化症では、mAb は免疫系を調節して脳や脊髄への影響を遅らせ、有効性、好ましい副作用プロファイル、および投与頻度のために一般的に好まれます。最近の研究は、新しい治療法の開発に焦点を当てています。薬剤師は、MS の管理と mAb の使用においてさまざまな役割を果たすことができ、新しい治療法が利用可能になるにつれて、薬剤師の関与は拡大し続けます。

多発性硬化症 (MS) は、中枢神経系 (CNS) の慢性で予測不可能な自己免疫疾患であり、T 細胞が筋肉や神経を無傷のままにして脊髄や脳を攻撃します。この攻撃は、炎症と最終的な脱髄 (すなわち、神経線維を保護するミエリン鞘の喪失)、ならびに中枢神経系内の軸索損傷または喪失につながります。^1-4 脱髄が発生する領域は、一般にプラークまたは病変と呼ばれます。これらは MRI に表示され、MS の診断につながります。² 神経が脱髄すると、その電気伝導が遅くなり弱くなり、多発性硬化症の症状につながります。^1,3 MS の治療法はありません。

症状

MS の症状は多岐にわたり、軽度のものから重度のものまでさまざまです。多発性硬化症が進行するにつれて、症状は通常、軸索損傷の増加やその他の疾患の複雑な症状により悪化します。³ これらの症状は薬物療法で管理できますが、多くの治療上の課題が存在します。 MS の一般的な初期症状には、疲労、衰弱、ヒリヒリ感、しびれ、かすみ目などがあります。一般的な晩期症状には、認知機能の低下、筋肉のけいれん、痛み、失禁、抑うつ、熱過敏、性機能障害、歩行困難 (歩行不安定)、重度の視覚障害などがあります。^3.4

臨床サブタイプ

MS は、時間の経過とともに悪化する進行性疾患です。 MS の 4 つの主なサブタイプは、臨床的に孤立した症候群 (CIS)、再発寛解型多発性硬化症 (RRMS)、二次進行性多発性硬化症 (SPMS)、および原発性進行性多発性硬化症 (PPMS) です。 SPMS は、アクティブまたは非アクティブとしてさらに分類できます。^5.6 患者の神経症状の最初のエピソードを表す用語である CIS は、通常、急性であり、少なくとも 24 時間持続します。この最初のエピソードでは、発熱と感染は見られませんが、患者は神経症状を経験します。 MS の診断は、MRI による脳病変の検出に基づいて行われます。病変の存在は、別のエピソードまたは再発の可能性が高いことを意味します。^3.4 再発には、脳の新たな損傷から生じる、少なくとも 24 時間から 48 時間続く新しい神経学的症状が含まれます。³ 患者の MS が進行しているかどうかを判断するには、症状が新しいものか再発性のものかを判断することが重要です。

最も一般的なサブタイプである RRMS は、一般的に最も軽度です。 RRMS では、患者は、前のセクションに挙げたものを含め、神経症状が新たに発生したり、悪化したりします。これらの再発の後には、寛解と呼ばれる不完全または完全な回復の期間が続きます。寛解期には、症状が消失するか、より安定して永続的になることがあります。^3.5 この寛解期間中は、MS がさらに進行することはありません。多くの場合、RRMS に続く SPMS では、患者は神経機能のさらなる悪化と障害の進行を経験します。^4-6 SPMS の活動型には、再発、一定期間中の追加のプラーク形成を示す新しい MRI 活動、またはその両方が含まれます。これらの機能は、非アクティブフォームでは発生しません。^5.6 PPMS は他のサブタイプとは異なり、初期の再発と寛解は見られませんが、MS 症状の発症から神経機能が悪化します。⁵ 治療戦略は、MS のサブタイプによって異なります。したがって、異なるサブタイプを正しく区別することが重要です。

モノクローナル抗体

疾患修飾療法 (DMT) は、MS 患者の標準治療です。 DMT の主な機能は、疾患の経過を変えることです。 MS では、DMT の全体的な目標は、再発と病変を軽減し、身体的および精神的障害を遅らせることです。ただし、これらの薬はMSを治したり症状を緩和したりするものではないため、患者の気分を良くしたり、生活の質を改善したりするのには役立ちません.症状の管理には他の治療法が必要です。これらには、認知障害、うつ病、疲労、歩行障害、痙性、震え、発作、膀胱機能障害、および勃起障害のための薬が含まれる場合があります。^2-4 モノクローナル抗体 (mAb) は DMT と見なされます。 mAb は、抗原、特定の種類の細胞、またはウイルスなど、体内の特定の標的に結合する実験室で生成されるタンパク質です。⁷ mAb の一般的な用途には、COVID-19 感染症、がん、移植拒絶反応、自己免疫疾患、神経系疾患の治療が含まれます。 MS では、mAb を使用して免疫系を調節し、CNS 攻撃を軽減し、病変の原因となる炎症と同様に再発を効果的に減らします。^2-4

2004 年に、FDA は再発性 MS に対してナタリズマブを承認し、この適応症に対して承認された最初の mAb になりました。それ以来、アレムツズマブとオファツムマブは RRMS に対して承認され、オクレリズマブは進行型 MS に対して承認されています。さらに、リツキシマブは RRMS に対して適応外で使用されており、他の mAb と同様に、米国神経学会 (AAN) によって潜在的な DMT オプションとして推奨されています。⁸

2018 年に AAN は、MS の成人における DMT に関する診療ガイドラインを更新しました。⁸ 一般に、mAb は臨床的判断に基づいて処方されるべきであり、開始は治療の目標について話し合い、詳細な病歴を得た後、患者に合わせて調整する必要があります。 1 つの mAb が患者に適していない場合、ガイドラインでは、処方者が疾患の活動性、アドヒアランス、副作用プロファイル、および各治療法の特定のメカニズムを評価してから切り替えることを提案しています。 DMT 療法を開始する場合、AAN は再発寛解期の患者で活動性の高い MS に対してアレムツズマブまたはナタリズマブを推奨しています。オクレリズマブは、歩行可能な患者の疾患進行に影響を与えることが示されている唯一の DMT であるため、PPMS 患者に推奨されます。オクレリズマブは、リスクがベネフィットを上回らない限り、ベネフィットが得られる可能性が高い患者に使用する必要があります。⁸ 表1 は、MS で使用される mAb をまとめたもので、その適応症、成人の推奨投与量、副作用、モニタリングパラメータ、およびその他の重要な情報が含まれます。

ナタリズマブの使用を検討する場合は、ジョン・カニンガムウイルス (JCV) 抗体の簡単な血液検査によって患者をスクリーニングする必要があります。結果が陽性の場合、患者は進行性多巣性白質脳症 (PML) を発症するリスクが高くなります。これは、脳の白質が関与する状態です。^8.9 PML は、ポリオーマウイルス JC (すなわち、JCV) によって引き起こされます。このウイルスは、ほとんどの人には無害ですが、JCV 抗体陽性の人は、mAb 療法によって再活性化する可能性があります。この再活性化は、ウイルスがミエリンを作る細胞を攻撃するという点で深刻な場合があります。 PML の死亡率は約 30% から 50% であり、生き残った患者には重度の神経障害が残る可能性があります。⁹ PML のリスクは、抗 JCV 抗体反応のレベルと、患者が以前に免疫抑制を受けていたかどうかに応じて増加します。⁹ AAN は、リスクが高い場合は別の mAb を使用することを提案していますが、オクレリズマブとリツキシマブにもこのリスクがあります。⁸

前治療薬

mAb の薬剤特異的な副作用は、表1 ;ただし、すべての mAb について、最も一般的な副作用には、発熱、悪寒、疲労、頭痛、低血圧、皮膚反応、吐き気、嘔吐、下痢などがあります。ほとんどの mAb の IV 注入投与を考えると、これらの副作用の多くは、過敏症関連の注入反応中に発生します。^10-20 これらの反応の頻度と重症度を軽減するために、患者は通常、注入前に薬と液体を投与されます。 IV 注入の前に投与される一般的な前投薬には、免疫介在性反応を防ぐためのメチルプレドニゾロン、掻痒および皮膚反応のためのジフェンヒドラミン、および発熱と悪寒を防ぐためのアセトアミノフェンが含まれます。 表 2 は、アレムツズマブ、オクレリズマブ、およびリツキシマブを IV 注入で投与する場合の前投薬の推奨事項と、用量および最適なタイミングをまとめたものです。ナタリズマブも静脈内注入によって投与されることに注意する必要がありますが、特定の前投薬の推奨事項はありません。^10-20

推奨ワクチン

mAb は患者の免疫系に干渉するため、上気道感染症、下気道感染症、尿路感染症、真菌感染症、およびウイルス感染症のリスクが高くなります。^11-21 ワクチンで予防可能な感染症は、MS 患者の罹患率、死亡率、生活の質に大きな影響を与える可能性があります。 DMT を受けている MS 患者は、ワクチンで予防可能な重篤な感染症、特に水痘帯状疱疹ウイルスと B 型肝炎ウイルスの危険にさらされています。 AAN には、MS のワクチンに特化した別のガイドラインがあり、免疫系が弱くなっているため、mAb を使用している患者に生ワクチンを使用しないようにアドバイスしています。生ワクチンは、可能であれば、治療開始の 6 週間前に投与する必要があります。インフルエンザワクチンを含む不活化ワクチンは安全に投与でき、患者固有の禁忌がない限り、病気を予防するために強く推奨されています。ただし、患者が再発している場合は、予防接種が再発の重症度を悪化させる可能性があることを示唆するデータに基づいて、すべてのワクチンを臨床的に解決するまで延期する必要があります。²¹

パイプラインの治療法

MS の予後は、DMT、特に mAb の開発以来、大きく変化しました。いくつかの治療オプションは、現在、MS 患者の補助療法または単剤療法として臨床試験を受けています。 2021 年末時点で、11 の第 III 相臨床試験で、再発型および寛解型の MS の治療に使用される 4 つの新薬、IMU-838、ユビツキシマブ、トレブルチニブ、およびエボブルチニブの使用が評価されていました。²²

これらの薬は希望をもたらしますが、おそらく最も有望な進歩は、多発性硬化症予防のためのワクチンです。 40 年以上にわたり、MS の疫学は、エプスタイン-バーウイルス (EBV) によって引き起こされる伝染性単核球症に起因するとされてきました。^22.23 2022 年に発表された研究では、10 年間にわたって実施された 1,000 万人の米国のサービスメンバーの分析に基づいて、EBV と MS の間のリンクが検証されました。²⁴ 研究者らは、EBV にさらされた患者は、そうでない患者よりも MS を発症する可能性が約 32 倍高く、以前の EBV 曝露なしで MS を発症した患者は 1 人だけであると結論付けました。 MS のほとんどの患者は以前に EBV に曝露していましたが、EBV に曝露したすべての患者が MS を発症したわけではありません。これらの患者の MS のリスクを増加させた要因には、喫煙、ビタミン D 欠乏症、および遺伝学が含まれていました。研究者らは、EBV 感染を防ぐことができれば、MS のリスクを減らすことができると結論付けました。²⁴ いくつかのバイオテクノロジー企業は、EBV 予防に特化したワクチンの開発において大きな進歩を遂げています。²³

薬剤師の役割

薬剤師は、患者、介護者、および提供者にとってアクセス可能なリソースであり続けます。臨床試験が継続され、エビデンスに基づくガイドラインが更新されるにつれて、薬剤師は MS における mAb の使用に関する現在のガイダンスに遅れないようにしておく必要があります。専門の薬局や診療所で働く薬剤師は、有効性と安全性を確保するために、多発性硬化症治療のモニタリングに深く関与することがよくあります。さらに、どのような状況でも、薬剤師は、保険適用を取得するために必要な事前承認または上訴でプロバイダーを支援し、製薬会社が提供する支援プログラムに患者が登録するのを支援する可能性があります.薬剤師は、投薬や mAb 療法から期待できることについて患者を教育し、助言することができます。薬剤師は、定期的に患者をフォローアップすることで、治療の目標を強化し、服薬遵守を改善することもできます。アドヒアランスの障壁については、各やり取りの中で話し合うことができ、薬剤師は解決策を支援することができます。薬剤師は、MS の管理と mAb の使用においてさまざまな役割を果たすことができ、新しい治療法が利用可能になるにつれて、薬剤師の関与は拡大し続けます。

参考文献

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