メイン >> 糖尿病 >> パーキンソン病におけるGLP-1 RAの新たな役割

パーキンソン病におけるGLP-1 RAの新たな役割

米国の製薬会社 。 2025;50(1):HS2-HS6。

要約: パーキンソン病 (PD) は、ドーパミンの欠乏に起因する進行性の神経変性疾患です。病気が進行すると、患者は運動症状と非運動症状の両方を経験します。現在利用可能な治療法は症状のコントロールにのみ有用であり、時間の経過とともに効果が失われる傾向があります。しかし、前臨床動物研究と第 II 相臨床試験の両方から新たに得られたデータは、PD の進行を阻止する上でグルカゴン様ペプチド 1 受容体アゴニストの利点を示しています。さらに、疾患の管理におけるこれらの薬剤の役割をさらに評価するために、さらに多くの第 II 相および第 III 相研究が進行中です。

パーキンソン病 (PD) は、主に黒質のドーパミン作動性ニューロンの変性に関連する神経変性疾患です。その結果、ドーパミンが欠乏し、震え、筋肉の硬直、バランスや調整の困難など、不随意で制御不能な動きが生じます。 PD は時間の経過とともに症状が悪化するため、進行性の病気であると考えられています。^1.2 米国では 100 万人近くの人が PD を患っており、毎年約 90,000 人が新たに診断されています。典型的な診断年齢は55～65歳ですが、誰でもPDを発症するリスクがある可能性があります。正確な病因は不明のままですが、PD は遺伝的要因と環境的要因の組み合わせによって生じると広く考えられています。その他の要因としては、加齢やライフスタイルの選択などがあります。²

PD は主にドーパミンの枯渇に関連する疾患であるため、現在の治療法はこの神経伝達物質の補充、模倣、または分解の防止に焦点を当てています。これらのアプローチは、不随意運動を軽減することにより、PD 患者の症状を軽減します。しかし、PD は進行性であるため、治療にもかかわらず症状は悪化する傾向があり、時間の経過とともに既存の治療法は用量を増やしても有効性を失い始めます。有望な予備データは、グルカゴン様ペプチド-1 受容体アゴニスト (GLP-1 RA) が PD に対して神経保護効果を持ち、潜在的に PD の進行を遅らせ、患者の運動機能の維持を助けることを示唆しています。

臨床症状

PD の臨床症状は、通常、運動症状と非運動症状の 2 つの主要なグループに分類されます。表1 に、2 つの異なるタイプの症状の例を示します。

PD に存在する最も一般的な症状は運動症状です。実際、PD の臨床診断には、安静時振戦、筋固縮、姿勢不安定など、少なくとも 1 つの他の運動症状を伴う運動緩慢の存在が必要です。²

一般に、運動症状は時間の経過とともに徐々に悪化します。初期段階では、錠剤を転がす動作など、安静時の片方の上肢の震えが主訴となることがよくあります。患者は、椅子から立ち上がるのが困難になったり、小さな声で話したり、非常に小さく窮屈な方法で字を書いたりすることもあります。病気が進行するにつれて、多くの運動症状は体の片側から両側に移行しますが、片側がより重篤な影響を受ける場合もあります。姿勢の不安定は、PD の進行段階でより一般的ですが、転倒のリスクを大幅に高めるため、最も困難な症状の 1 つです。患者は、前傾姿勢と小さくても素早い歩幅を特徴とするパーキンソン病歩行を発症する可能性があり、これにより転倒のリスクも高まります。¹

非運動症状は、PD 患者が経験する可能性のある別のカテゴリーの症状であり、運動には影響しないものの、依然として悪影響を及ぼします。これには、精神的健康の悪化、記憶障害、感覚の問題、痛みの感覚などが含まれます。治療を適切に調整するには、医療従事者が運動症状と非運動症状の両方を常にスクリーニングおよび評価することが重要です。²

処理

残念ながら、現在の治療法に関する最大の懸念は、病気の進行を遅らせたり止めたりする効果的な治療法がないことです。³ さまざまな投薬、外科的介入、治療、ライフスタイルの修正は、運動症状および非運動症状を改善し、PD 患者の生活の質を向上させることを目的としています。¹ 病気が日常生活、雇用、生活の質に支障をきたし始めたときに治療を開始する必要があります。²

レボドパは依然としてPD治療の主流であり、ゴールドスタンダードと呼ばれています。これはPDに対して最も効果的な対症療法を提供し、単独療法として、または他の薬剤と組み合わせて使用できます。レボドパは、運動機能、自立、生活の質、寿命に大きな利点をもたらします。しかし、その治療効果は最終的には薄れ、変動やジスキネジアなどの運動合併症を引き起こす可能性もあります。⁴ PD をさらに制御するには、ドーパミンアゴニスト (DA)、モノアミンオキシダーゼ B (MAO-B) 阻害剤、カテコールザ -メチルトランスフェラーゼ (COMT) 阻害剤、およびアマンタジン。²

DAには麦角と非麦角の2種類があり、これらはドーパミン受容体を刺激することで作用します。非麦角 DA には、アポモルヒネ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチンなどがあります。これらは、若年患者および軽度から中等度のPD患者に対する単独療法として効果的です。運動合併症のある患者の「オフ」時間を短縮するために、レボドパの補助剤として使用することもできます。² これらの薬剤は、ジスキネジア、ジストニア、および運動変動に対して有効ですが、レボドパと比較して、眠気、起立性低血圧、末梢浮腫、神経精神医学的問題などの非運動副作用のリスクが高くなります。³ DA は、耐えられない副作用が発生する可能性が高いため、高齢の患者や認知障害または認知症のある患者に対しては慎重に使用する必要があります。²

麦角 DA には、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ペルゴリドが含まれます。これらは、ジスキネジアや運動変動を助けるという点で非麦角DAに似ていますが、線維症や心臓弁の変化の制限などの心臓の副作用のため、その使用は制限されています。³

エンタカポン、オピカポン、トルカポンなどの COMT 阻害剤、およびセレギリン、ラサギリン、サフィナミドなどの MAO-B 阻害剤は、それぞれの酵素を阻害することでレボドパの作用時間を延長することで作用します。³ これらは、カルビドパ/レボドパで治療されている患者の運動変動を軽減するための有用な追加療法です。²

アマンタジンは、ドーパミン作動機序が不明瞭な薬剤で、顕著な振戦やジスキネジアのリスクがある若い患者においてレボドパの代替品として機能します。運動症状の治療に役立つ可能性があることが確認されています。運動障害の治療には効果がないことが示されていますが、ジスキネジアの治療には役立ちます。³ アマンタジンは、レボドパ誘発性ジスキネジアの管理や「オフ」エピソードを経験している患者に補助的に使用されることが最も多いです。²

PDに使用できる他の薬剤は、抗コリン薬です。ベンズトロピンとトリヘキシフェニジルは、振戦や場合によってはジストニア症状に対して効果があると考えられています。しかし、混乱、眠気、記憶障害、口渇、便秘、視覚変化などの耐えられない抗コリン薬の有害事象が発生するため、その使用は制限されています。抗コリン薬は、高齢の患者、既存の認知障害のある患者、嚥下障害のある患者では避けるべきです。²

T2DM とPD

2 型糖尿病 (T2DM) は、PD 発症の重大な危険因子であることが確認されています。最近のメタ分析では、T2DM 患者は非糖尿病患者と比較して PD を発症するリスクが 34% 高いことが明らかになりました。⁵ インスリン抵抗性は、これら 2 つの疾患を結び付ける重要な根本的なメカニズムであると考えられています。インスリンは、脳の恒常性を維持し、その生理学的機能を調節する上で主要な役割を果たします。したがって、脳のインスリン抵抗性は、PD に関与する神経病理学的プロセスに寄与していると考えられています。インスリン抵抗性の存在は、ミトコンドリアの機能不全、活性酸素種の過剰な生成、α-シヌクレイン凝集の増加と関連しています。⁶ さらに、インスリン抵抗性は、脳のいくつかの領域でドーパミン変性とグルコース代謝の混乱を引き起こし、PD の進行をさらに悪化させる可能性があります。⁷

GLP-1 RA および PD

GLP-1 RA は伝統的に T2DM の治療に使用されています。最近では、心血管疾患、腎臓病、肥満などのさまざまな症状に対する効果が実証されているため、その使用はより幅広い適応症に拡大しています。現在、GLP-1 RA が PD などの神経変性疾患において有益な結果をもたらす可能性があるという裏付けとなるデータがあるようです。インスリン抵抗性の改善に加えて、PD の進行における仮説的なメカニズムの in vitro および in vivo 研究では、GLP-1 RA が PD の病因に存在する多くの経路を阻害できることが示されています。⁷ これらの経路を次に示します。図1 。動物実験以外にも、GLP-1 RA の神経保護特性を裏付ける臨床データがあります。あるコホート研究では、GLP-1 RAを使用している糖尿病患者は、他の経口血糖降下薬を使用している患者に比べてPDを発症する可能性が低いことが示されています。⁸ さらに、少数の動物試験および臨床試験では、エクセナチドやリキシセナチドなどの個々の GLP-1 RA の利点が強調されています。⁷

GLP-1 RA 動物実験

前臨床動物研究では、GLP-1 RA がオートファジーを強化し、ミトコンドリアストレスから保護し、ドーパミン産生を促進し、神経細胞の喪失と末端除神経を軽減し、運動機能を改善する可能性があることが示唆されています。 PT302 や PT320 などの一部の新規 GLP-1 RA には、レボドパ誘発性ジスキネジアやドーパミン作動性変性を軽減する可能性があることを示すデータがあり、レボドパとの相乗療法の可能性が示唆されています。研究では、セマグルチド、リキシセナチド、リラグルチドは、特にドーパミン合成の回復とドーパミン作動性変性の予防において、エクセナチドと比較してより有益である可能性があることも示唆されています。⁷

エクセナチドとPD

エクセナチドは、FDA によって承認された最初の GLP-1 RA です。これは、アメリカドクトカゲの唾液に含まれるエキセンディン-4 に由来します。⁹ PDにおけるエクセナチドの潜在的な役割は、エクセナチドがげっ歯類モデルで血液脳関門を通過し、神経保護効果を発揮することが動物実験で示された後に明らかになりました。¹⁰ PDの進行を遅らせるエクセナチドの有効性を評価した臨床試験が2件あります。

最初の臨床試験は、ドーパミン作動性治療の参加者 44 人を対象に、ウェアリングオフ効果を伴うエキセナチドの役割を評価するランダム化単盲検探索試験でした。これらのうち、20人は5μgのエクセナチドを1日2回1か月間皮下投与され、その後10μgを1日2回11か月間投与される群に割り当てられ、24人は対照群に配置された。主要評価項目は、12 か月にわたる運動障害協会統一パーキンソン病評価スケール (MDS-UPDRS) Part 3 スコアのベースラインからの変化でした。 132 ポイントのスケールである MDS-UPDRS パート 3 はパーキンソン病の運動障害を測定し、スコアが高いほど機能の悪化を示します。 12か月時点で、エクセナチド投与を受けた患者は平均2.7ポイントの改善があったのに対し、対照群では平均2.2ポイントの低下があり、統計的に有意な差が4.9ポイントあったことが示された（95％CI、0.3～9.4；95％CI、0.3～9.4）。 P = .037)。エクセナチド療法を継続した2か月の休薬期間の後、追跡調査でも運動効果は持続した。ただし、非運動症状や生活の質など、PD の他の側面には重大な影響はなかったことが注目されています。¹⁰

2 番目の臨床試験は、60 人の参加者を対象にエクセナチドの利点を評価する無作為化二重盲検試験でした。この場合、31 人の参加者が週 1 回 2 mg のエクセナチドを皮下投与されるように割り当てられ、29 人の参加者が対照群に割り当てられました。最初の研究と同様の方法が利用され、患者は48週間治療を受け、その後12週間の休薬期間が続きました。主な結果は、MDS-UPDRS パート 3 スコアの変化でした。結果は、エクセナチドを投与された患者がプラスの効果を経験したことを示しました。具体的には、エクセナチドを投与された患者は48週間で平均2.3ポイントの改善が見られたのに対し、対照群では平均1.7ポイントの低下があり、その差は-4.3ポイントでした（95％CI、-7.1～-1.6；95％CI、-7.1～-1.6； P = .0026)。エクセナチド療法の利点は12週間の休薬期間後も維持され、エクセナチド投与を受けた患者は対照群と比較して運動機能が有意に保持された。 GLP-1 RA に典型的な副作用は、糖尿病患者の試験で以前に報告されたのと同様の頻度でこの研究でも発生しました。¹¹

両方の研究は、エクセナチドを投与された患者は運動機能を維持したが、対照群では約1年間にわたって運動機能が悪化したことを強調するのに役立ち、エクセナチドがPDの進行を遅らせる点で何らかの利点があることを示した。

リキシセナチドとPD

リキシセナチドは、T2DM の治療に適応されるもう 1 つの GLP-1 RA です。 PDにおけるリキシセナチドの臨床試験は1件のみで、初期段階の患者の運動障害の進行を12カ月にわたって抑制し、その後2カ月の休薬期間を設けてその有効性を評価している。この研究は、ドーパミン作動性療法で治療を受けた156人の患者を分析するランダム化二重盲検試験であった。この研究には、10μgのリキシセナチドを1日1回14日間皮下投与され、その後残りの12ヶ月間1日1回20μgが投与された78人の患者と、プラセボを投与された78人の患者が含まれていた。結果は、リキシセナチドが MDS-UPDRS スコアに重大な変化を引き起こさないことを示しました。対照的に、プラセボ群ではスコアが約 3 ポイント増加しました。この発見は、MDS-UPDRS スコアがプラセボ群のスコア悪化と比較して安定したままであることから、リキシセナチドが何らかの神経保護効果をもたらすことを示唆しています。しかし、リキシセナチドの使用は、より多くの胃腸の副作用と関連していました。さらに、この試験ではリキシセナチドによる非運動症状の改善は確認できませんでした。この研究に関する制限の 1 つは、PD の初期段階の参加者が参加していることであったため、データはリキシセナチドが病気の進行を遅らせる可能性があることを示唆していますが、適用は初期段階の患者に限定されています。¹²

薬剤師の役割

薬剤師は、運動症状および非運動症状の治療における現在の治療法の役割についてPD患者を教育し、レボドパ誘発性ジスキネジアなどのPD治療薬の副作用の検出や管理を支援する上で重要な役割を果たすことができる。また、バランス、柔軟性、運動調整を改善するための運動など、PD 患者に利益をもたらす可能性のあるさまざまな非薬物療法についてカウンセリングを行うこともあります。¹³

GLP-1 RA には神経保護特性があり、疾患の進行を遅らせる可能性があることが証拠によって示唆されていますが、これはいくつかの小規模な第 II 相研究に基づいています。これらの利点を確認するには、数百人または数千人の患者が参加する大規模な第III相試験が理想的です。注目すべきことに、進行中の第II相および第III相臨床試験では、エクセナチド、エキセンディン-4、セマグルチド、および2つの新規薬剤（PT320およびNLY01）のPDの進行に対する効果が調査されている。⁷ 薬剤師は、特にPDなどの新しい適応症におけるGLP-1 RAの新たな利点を常に最新の状態に保つよう熱心に努め、PDにおけるGLP-1 RAの役割をより自信を持って強調する新しい臨床データの発表に従う必要があります。当面は、小規模な研究から得られた既存の臨床データに対する認識を高め、PD患者が将来利用可能な治療法についてより深く理解できるようにすることもできます。

結論

PD の進行性神経変性の性質は、PD の管理において最も困難な側面の 1 つです。現在の治療法は、治療開始時には効果があることが多いですが、時間の経過とともに効果が失われる傾向があり、病気の根本的な進行性の性質に対処せずに症状のコントロールのみを提供します。エキセナチドやリキシセナチドなどの GLP-1 RA は、動物実験や第 II 相臨床試験で PD の病態に対処し、進行を止めて症状の悪化を遅らせる利点が示されています。これはユニークな特徴であり、第 III 相試験で確認されれば、PD の臨床管理に重大な影響を与える可能性があります。薬剤師は、PDにおけるGLP-1 RAの潜在的な役割について患者を教育し、患者ケアを強化するための推奨事項を医療提供者に提供するために、新たな臨床試験データを常に最新の状態に保つ必要があります。

参考文献

1. 国立老化研究所。パーキンソン病：原因、症状、治療法。 www.nia.nih.gov/health/parkinsons-disease/parkinsons-disease-causes-symptoms-and-treatments. Accessed September 15, 2024。
2. コッホ JM、ダシュティプール K、チェン JJ。パーキンソン病。著：DiPiro JT、Yee GC、Haines ST、他編。 ディピロの薬物療法: 病態生理学的アプローチ 。第12版ニューヨーク州ニューヨーク州：マグロウヒル。 2023年。
3. フォックス SH、カッツェンシュラーガー R、リム SY、他。国際パーキンソン病および運動障害学会の科学的根拠に基づく医学レビュー: パーキンソン病の運動症状の治療法に関する最新情報。 モブ障害。 2018;33(8):1248-1266。
[ PubMed ] 4. オラノウ C、シャピラ AV。パーキンソン病。掲載：Loscalzo J、Fauci A、Kasper D、他編。 ハリソンの内科学原則 。第21版ニューヨーク州ニューヨーク州: マグロウヒル教育。 2022年。
5. Komici K、Femminella GD、Bencivenga L、他。糖尿病とパーキンソン病：体系的レビューとメタ分析。 J・パーキンソン病 2021;11(4):1585-1596。
6. Ruiz-Pozo VA、Tamayo-Trujillo R、Cadena-Ullauri S、他。インスリン抵抗性とパーキンソン病の発症との関係の分子機構。 栄養素。 2023;15(16):3585。
[ PMC 無料記事 ] [ PubMed ] 7. Kalinderi K、Papaliagkas V、Fidani L. GLP-1 受容体アゴニスト: パーキンソン病の新しい治療法。 Int J Mol Sci. 2024;25(7):3812。
8. Brauer R、Wei L、Ma T、他。糖尿病治療薬とパーキンソン病のリスク: 糖尿病患者のコホート研究。脳。 2020;143(10):3067-3076。
9. トリプリット C、チケット E. エクセナチド: アメリカドウの怪物から薬局まで。 J Am Pharm Assoc 。 2006;46(1):44-55。
10. アビレス＝オルモス I、ディクソン J、ケファロプロウ Z、他。エクセナチドとパーキンソン病患者の治療。 J クリンインベストメント 2013;123(6):2730-2736。
11. アソーダ D、マクラガン K、スキーン SS、他。パーキンソン病におけるエクセナチド週1回対プラセボ：無作為化二重盲検プラセボ対照試験。 ランセット。 2017;390(10103):1664-1675。
12. マイスナー WG、レミー P、ジョルダーナ C、他。初期パーキンソン病に対するリキシセナチドの試験。 N 英語 J 医学 2024;390(13):1176-1185。
13. パーキンソン病財団。エクササイズ。 www.parkinson.org/living-with-parkinsons/treatment/exercise. Accessed September 15, 2024。