重度の市中肺炎および急性呼吸窮迫症候群に対するコルチコステロイド
米国の製薬会社。 2024;49(7):HS11-HS16。
要約: 重症市中肺炎 (CAP) および急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) は、病院内でよく見られます。これらの病気はどちらも罹患率と死亡率が高くなります。コルチコステロイドは、肺の炎症を軽減することにより、CAP および ARDS に有用である可能性があります。重度の CAP および ARDS に対するさまざまなコルチコステロイドの投与計画が存在し、重篤な疾患に関連したコルチコステロイド不足ガイドラインが 2024 年初頭に更新されました。薬剤師は重度の CAP および ARDS の管理において重要な役割を果たしており、薬剤師が次のことを認識していることが不可欠です。最新のガイドライン、推奨されるさまざまな投与計画、個々の患者に対するこれらの投与計画の適切性。
急性疾患の患者は、炎症反応の調節不全を起こしており、広範な抗炎症作用機序を持つコルチコステロイドの使用が必要となる場合があります。コルチコステロイド治療は、罹患率と死亡率を低下させるためにさまざまな肺疾患に使用されています。コルチコステロイドは喘息やその他の肺疾患に効果があることが知られていますが、他の多くの疾患におけるその役割については依然として議論の余地があります。さまざまなコルチコステロイドが異なる糖質コルチコイドおよびミネラルコルチコイドの薬力学的特性を持っているため、コルチコステロイドの選択は治療において大きな役割を果たします。さらに、コルチコステロイドの正しい選択と投与計画については、専門家によって頻繁に議論されています。入院患者における重症および非重症市中肺炎（CAP）に対するコルチコステロイドの日常使用は、2019年の米国胸部学会（ATS）および米国感染症学会（IDSA）のガイドラインでは推奨されていない。 1 しかし、ごく最近の臨床試験では、コルチコステロイドの投与により重度のCAP患者の死亡リスクが低下すると結論づけられました。 2 また、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の状況におけるコルチコステロイドの使用は、臨床試験からのデータの増加に基づいて過去数十年にわたって進化してきました。
2008 年に、救命救急医学会と欧州集中治療医学会の救命救急医学と内分泌学の専門家がこの用語を作りました。 重篤な病気に関連したコルチコステロイド不足 (CIRCI) は、視床下部-下垂体-副腎軸の調節不全、コルチゾール代謝の変化、および組織のグルココルチコイド抵抗性を含む全身性炎症の状態を説明しています。 3 2017年にガイドラインが更新され、CIRCI患者の特定の症状を治療するためのコルチコステロイドの使用に関する推奨事項が含まれました。最新のガイドライン更新は 2024 年初頭に発行されました。 3 この記事では、重度の CAP および ARDS 患者におけるコルチコステロイドの使用について概説します。
コルチコステロイド薬理学
コルチコステロイドは、グルココルチコイドとミネラルコルチコイドの 2 つの主要な薬理学的グループに分類されます。糖質コルチコイドは多くの生理学的効果を示し、主に代謝と炎症を調節し、免疫系を調節します。糖質コルチコイドは、ゲノムプロセスと非ゲノムプロセスの両方を介して作用します。糖質コルチコイドのゲノム効果は、糖質コルチコイド受容体との複合体の形成によって媒介されます。この複合体はその後、核因子κBや腫瘍壊死因子αなどのさまざまな炎症性メディエーターをコードする遺伝子の発現を調節します。 4 3 つの主要な非ゲノム経路があります。サイトゾルのグルココルチコイド受容体との非ゲノム相互作用、膜結合受容体との相互作用、および細胞原形質膜との相互作用などの非特異的効果です。 4 ミネラルコルチコイドは、ミネラルコルチコイド受容体との相互作用を介してナトリウムと水分のバランスを調節するように機能します。 5.6
臨床実践に関連するコルチコステロイドには、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびデキサメタゾンが含まれます。各薬剤は、内因性糖質コルチコイド コルチゾールと比較して、抗炎症活性とミネラルコルチコイド活性の両方に関して独自の相対効力プロファイルを持っています。相対的な抗炎症力の用量当量は次のとおりです: デキサメタゾン、0.75 mg。メチルプレドニゾロン、4 mg。プレドニゾン/プレドニゾロン、5 mg。ヒドロコルチゾン、20 mg。これらの等価物は、使用されるグルココルチコイドの用量によって影響を受けます。ゲノム効果は低用量（例：プレドニゾン当量100 mg未満）で優勢ですが、非ゲノム効果は高用量で優勢であり、非ゲノム相対効果は異なります。 7 相対的なミネラルコルチコイドの効力は次のとおりです: デキサメタゾン、0;メチルプレドニゾロン、0.5;プレドニゾン/プレドニゾロン、0.8;およびヒドロコルチゾン、1. 8
市中肺炎
CAP は ICU 入学の一般的な理由です。 2019年（新型コロナウイルス感染症のパンデミックが始まる前の期間を含む）、CAPは世界全体で感染症関連死亡の主な原因であり、障害調整生存年では第2位の原因であった。 9 適切な抗菌薬や補助手段が使用されているにもかかわらず、重度の CAP 患者の死亡率は依然として高いままです。ある大規模な研究では、X線検査で肺炎の証拠があった患者のわずか38％で診断検査中に病原体が検出され、CAP患者の治療を絞り込むことが潜在的に困難であることが浮き彫りになった。 10 別の研究では、ICUに入院した患者の循環炎症性サイトカインレベルの上昇は、菌血症の存在および機械的換気の必要性と相関していた。 十一
炎症性肺損傷を軽減するために、重度の CAP ではコルチコステロイドが使用されています。糖質コルチコイドの早期投与は、糖質コルチコイド受容体の作用機序により、CAP に有益である可能性があります。グルココルチコイド受容体は、ほとんどの細胞で発現される転写因子であり、ゲノム効果と非ゲノム効果の両方を発揮します。 9 炎症中は、重度の CAP と同様に、修飾により糖質コルチコイド受容体の炎症性遺伝子の転写を調節する能力が変化します。 CAP の初期段階で投与されるコルチコステロイドは、炎症性サイトカインの産生、好中球、T 細胞の動員と接着を減少させます。 9
2019年、ATS/IDSAガイドラインは、重度のCAPを有する成人に対するコルチコステロイドの日常使用を推奨しなかった。 1 このガイダンスは、ランダム化対照試験（RCT）において、死亡率、在院日数、臓器不全などの臨床的に重要な評価項目が欠如していることに起因している。ある研究では、コルチコステロイドで治療された患者の死亡率に大きな差があることが判明した。しかし、これは他の試験では再現できず、真の効果が過大評価される可能性があるという懸念が生じています。 1 出版当時、ATS/IDSA ガイドラインは、CAP におけるコルチコステロイドの使用を評価するには、明確に定義された包含基準と除外基準を備えた大規模な多施設無作為化試験が必要であると勧告していました。重度のCAPを伴う重症患者における低用量メチルプレドニゾロンの使用を評価した2022年の研究では、メチルプレドニゾロンの20日間の投与ではこれらの患者の60日死亡率は有意に低下しないことが判明した。 12 しかし、2023年に発表された研究では、ヒドロコルチゾンはプラセボを投与された患者と比較して、重度のCAPを有する重症患者の死亡リスクを28日までに大幅に減少させた。 2 (前述したように) ミネラルコルチコイドと糖質コルチコイドのバランスが異なるため、これらの研究間の違いはコルチコステロイドの選択に起因する可能性があります。さらに、ヒドロコルチゾンの早期投与（ICU入室から最初のヒドロコルチゾン投与まで15時間未満）により、早期に炎症反応が低下した可能性があります。
前述の試験結果を受けて、2024年のCIRCIガイドラインでは、重度の細菌性CAPで入院している成人にコルチコステロイドを投与することが推奨されている。 3 重度の CAP の治療に使用されるコルチコステロイドには複数の投与戦略が存在することが認識されています。 表1 潜在的なオプションをまとめています。 3
急性呼吸促拍症候群
ARDS は、既知の臨床的損傷、または新たな呼吸器症状または悪化する呼吸器症状が 1 週間以内に発症することを特徴とする異種疾患です。滲出液によっては完全には説明できない両側性の混濁。葉または肺の虚脱または結節。呼吸不全は心不全や体液過剰では完全に説明できない。ベルリンの基準に従って、酸素圧/吸気酸素割合（P/F）比が 300 mmHg 以下、終末呼気陽圧が 5 mmHg 以上の酸素化障害。 13 ARDS の発生率は国によって大きく異なります。しかし、4週間にわたって実施された国際研究では、全ICU患者の10%、人工呼吸器を使用している患者の23%がベルリンのARDSの定義を満たしていることが判明した。 14 この病気は罹患率と死亡率が高くなります。死亡率は重症度に基づいたベルリン基準に組み込まれており、軽度（P/F ≤ 300）で 34.9%、中等度（P/F ≤ 200）で 40.3%、重度 ARDS（P/F ≤ 100）で 46.1% でした。 13.15
ARDS の病因は調節不全の炎症によって引き起こされ、滲出性、増殖性、線維性の 3 つの段階に分類されます。炎症過程および炎症の大部分は、初期滲出期に起こります。この滲出期は、免疫細胞媒介の肺胞損傷を特徴とし、サイトカイン産生、好中球およびマクロファージの走化性、内皮活性化、微小血管損傷によって持続します。 16 ARDS の炎症誘発性の性質を考慮して、コルチコステロイドの潜在的な役割が広範囲に調査されてきましたが、結果はまちまちです。これらの結果は、合計 2,790 人の患者におけるコルチコステロイド使用を評価した 19 件の RCT を特定した最近の ATS 臨床診療ガイドライン更新で分析されました。 17 統合された分析に基づいて、コルチコステロイドはおそらく死亡率を低下させ、人工呼吸器の期間と入院期間を短縮する可能性があると結論付けられました。また、コルチコステロイドはおそらく重篤な高血糖のリスクを高め、胃腸出血のリスクを高める可能性があり、神経筋力低下に不確実な影響を与える可能性があることにも留意しました。 17
このガイドラインは、特定の薬剤や期間について推奨しているわけではありませんが、臨床医は、不均一な ARDS 集団を対象とした RCT で研究された、誘発因子またはレジメンに特有のコルチコステロイドの文献を参照することを示唆しています ( 表1 ）。 2017年のCIRCIガイドラインが初期ARDSにおけるコルチコステロイドの推奨用量として引用している注目すべき試験が2007年に発表された。 18,19 研究者らは、メチルプレドニゾロン 1 mg/kg/日の負荷用量に続いて、1 mg/kg を 14 日間、0.5 mg/kg を 7 日間、0.25 mg/kg を 3 日間、および 0.125 mg/kg を 3 日間投与するレジメンを調査しました。このレジメンは、臓器機能の改善に加え、人工呼吸器の継続時間と ICU 滞在期間の短縮に関連していました。 18
その後のメタ分析では、ARDS におけるコルチコステロイドの利点に関してさまざまな結果が得られました。 20-23 したがって、研究者らは異なる投与計画と薬剤の探索を続け、ARDSにおけるデキサメタゾンの使用を評価する別の重要な試験につながった。デキサメタゾン 20 mg を毎日 5 日間投与し、その後 10 mg を毎日 5 日間投与するレジメンは、人工呼吸器の持続時間と死亡率の減少につながることが判明しました。 24 前述したように、デキサメタゾンにはミネラルコルチコイド活性が欠けており、保守的な輸液戦略で転帰の改善が以前に文献で示されている患者集団では、体液貯留に対する影響が少ない可能性があります。 25 ATS ガイドラインでは、ARDS 後期（発症後 14 日以上）でのコルチコステロイドの開始は害と関連している可能性があるとも指摘しています。 17 これは、発症後 2 週間を超えてメチルプレドニゾロンを開始すると死亡率の増加と関連するという RCT に基づいています。 26
薬剤師の役割
薬剤師は、重度の CAP および ARDS の管理において重要な役割を果たします。薬剤師は文献を評価し、コルチコステロイドの種類、用量、および期間について推奨するよう努めています。薬剤師は、現在のガイドラインの更新、推奨されるさまざまな用法、および個々の患者に対するこれらの用法が適切であることを認識することが重要です。
参考文献
1. Metlay JP、Waterer GW、Long AC 他成人市中肺炎の診断と治療。米国胸部学会および米国感染症学会の公式臨床診療ガイドライン。 Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(7):e45-e67。
2. Dequin PF、Meziani F、Quenot JP、他。重篤な市中肺炎におけるヒドロコルチゾン。 N 英語 J 医学 2023;388(21):1931-1941。
3. Chaudhuri D、Nei AM、Rochwerg B、他。 2024 年の重点更新: 敗血症、急性呼吸窮迫症候群、市中肺炎におけるコルチコステロイドの使用に関するガイドライン。 クリティカルケアメッド。 2024;52(5):e219-e233。
4. シンハ A、バッガ A. パルスステロイド療法。 インディアン J Pediatr. 2008;75(10):1057-1066。
5. エリクソン・ニールセン W、ケイ AD。ステロイド: 薬理学、合併症、および実際の投与の問題。 オックスナー J. 2014;14(2):203-207。
6. ホッジェンズ A、シャーマン T. コルチコステロイド。場所: StatPearls [インターネット]。フロリダ州トレジャーアイランド: StatPearls Publishing; 2024年1月～。
7. Buttgereit F、da Silva JAP、Boers M、他。グルココルチコイドの用量とグルココルチコイド治療計画の標準化された命名法: リウマチ学における現在の疑問と暫定的な回答。 アン・リューム・ディス。 2002;61(8):718-722。
8.ウィリアムズDM。コルチコステロイドの臨床薬理学。 私は息をします。 2018;63(6):655-670。
9. Bouras M、Rello J、Roquilly A. 重度の市中肺炎におけるステロイド：危険、無価値、それとも奇跡の治療法?臨床試験のジェットコースター。 アネスト クリティカル ケア ペイン メッド。 2023;42(4):101253。
10. Jain S、Self WH、Wunderink RG、他。米国成人の間で入院を必要とする市中肺炎が発生。 N 英語 J 医学 2015;373(5):415-427。
11. フェルナンデス・セラーノ S、ドルカ J、コロミネス M、他重度の市中肺炎患者の血液で測定された分子炎症反応。 クリン・ダイアグ・ラボ・イミュノール。 2003;10(5):813-820。
12. Meduri GU、Shih MC、Bridges L、他。重篤な市中肺炎の重症患者に対する低用量メチルプレドニゾロン治療。 集中治療医学。 2022;48(8):1009-1023。
13. ARDS 定義タスクフォース。ラニエリ VM、ルーベンフェルド GD、トンプソン BT 他急性呼吸窮迫症候群: ベルリンの定義。 人々。 2012;307(23):2526-2533。
14. ベラニ G、ラフィー JG、ファム T、他。 50か国の集中治療室における急性呼吸窮迫症候群患者の疫学、治療パターン、死亡率。 人々。 2016;315(8):788-800。
15. ヘンドリクソン KW、ペルタン ID、ブラウン SM。 2019年のコロナウイルス感染症前後の急性呼吸窮迫症候群の疫学。 クリティカルケアクリニック。 2021;37(4):703-716。
16.グラゴシアンA、シウバMT。急性呼吸促拍症候群。 Emerg Med Clin North Am. 2022;40(3):459-472。
17. Qadir N、Sahetya S、Munshi L、他。急性呼吸窮迫症候群の成人患者の管理に関する最新情報: 米国胸部学会の公式臨床診療ガイドライン。 Am J Respir Crit Care Med. 2024;209(1):24-36。
18. メドゥリ GU、ゴールデン E、フレイレ AX、他初期の重度ARDSにおけるメチルプレドニゾロン注入：ランダム化比較試験の結果。 胸。 2007;131(4):954-963。
19. Annane D、Pastores SM、Rochwerg B、他。重症患者における重症疾患関連コルチコステロイド機能不全（CIRCI）の診断と管理に関するガイドライン（パート I）：救命救急医学会（SCCM）および欧州集中治療医学会（ESICM）2017。 集中治療医学。 2017;43(12):1751-1763。
20.ハフCL。急性呼吸窮迫症候群にはステロイド？ クリン胸部医学。 2014;35(4):781-795。
21. ピーター JV、ジョン P、グラハム PL、他。成人の急性呼吸窮迫症候群（ARDS）の予防と治療におけるコルチコステロイド：メタ分析。 BMJ。 2008;336(7651):1006-1009。
22. タン BMP、クレイグ JC、エスリック GD、他。急性肺損傷および急性呼吸窮迫症候群におけるコルチコステロイドの使用:系統的レビューとメタ分析。 クリティカルケアメッド。 2009;37(5):1594-1603。
23. ラモンターニュ F、ブリエル M、ガイアット GH、他。急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、重度の肺炎に対するコルチコステロイド療法：ランダム化比較試験のメタアナリシス。 Jクリットケア。 2010;25(3):420-435。
24. ヴィラール J、フェランド C、マルティネス D、他急性呼吸窮迫症候群に対するデキサメタゾン治療: 多施設共同ランダム化対照試験。 ランセットレスピア Med. 2020;8(3):267-276。
25. Wiedemann HP、Wheeler AP、Bernard GR、他。急性肺損傷における 2 つの体液管理戦略の比較。 N 英語 J 医学 2006;354(24):2564-2575。
26. スタインバーグ KP、ハドソン LD、グッドマン RB、他。持続性急性呼吸窮迫症候群に対するコルチコステロイドの有効性と安全性。 N 英語 J 医学 2006;354(16):1671-1684。
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