心不全における SGLT2 阻害剤の調査
米国の製薬会社 . 2023;48(3):45-48.
要約: 駆出率が保持された心不全 (HFpEF) は、有病率が増加している慢性疾患であり、心不全の全体的な発生率に寄与しています。ナトリウム グルコース共輸送体 2 阻害剤 (SGLT2i) は、駆出率が低下した心不全のガイドラインに基づく医学療法に導入され、さらなる試験に基づいて HFpEF ガイドラインに追加されました。クラス全体の効果として、SGLT2i は HFpEF 患者の入院と心血管死の複合体を減少させることが証明されています。これらの結果は、心不全患者の保存された駆出率サブセットにおけるSGLT2iの使用の拡大の証拠を提供します。
心不全 (HF) はますます蔓延している疾患状態であり、2030 年までに 18 歳以上の 800 万人以上が罹患すると予測されています。 1 心不全による死亡率は相当なものであり、現在の薬理学的治療は心不全の危険因子を標的にして生存率を改善することを目的としています。ただし、これらの生存率の改善が「時間の経過とともに横ばいになる可能性がある」ことを示唆する新たなデータがあります。 1 駆出率が 50% 以上と定義される駆出率が維持された心不全 (HFpEF) の有病率は上昇しており、心不全の全体的な増加を促進していると考えられています。 1 駆出率が低下した HF (HFrEF) に対する HFpEF の危険因子には、高齢、女性、高血圧、肥満、貧血が含まれ、糖尿病、冠状動脈性心疾患、喫煙、高血圧などの因子が HF の全体的なリスクに寄与しています。 1 ガイドラインに沿った HFrEF の治療法は明確に定義されています。ただし、HFpEF へのアプローチはあまり明確ではありません。
作用機序
ナトリウム グルコース共輸送体 2 阻害剤 (SGLT2i) は、HFpEF 患者の HF による入院と心血管 (CV) 死亡率の減少により、最近治療ガイドラインに含まれました。 2 適切な血圧管理は別として、SGLT2阻害薬は、HFpEFの死亡率を低下させることがガイドラインで認められている唯一の直接療法です。これらの薬剤は、ネフロンの近位尿細管にある SGLT2 タンパク質を遮断することによって作用し、血中に再吸収されるグルコースとナトリウムの量を減らします。この阻害により、糖尿とそれに伴うナトリウム利尿が起こり、最終的に血清グルコース濃度が低下します。 3 これらの薬剤で達成される抗高血糖の結果は重要ですが、SGLT2i のいくつかの心臓保護効果は、糖尿病の存在に関係なく HF 患者で証明されています。これらの好ましい効果には、血圧低下、ナトリウム利尿および利尿、心臓エネルギー代謝の改善、炎症の予防、グルコース制御の改善、および体重減少が含まれます。 4 いくつかの潜在的なメカニズムが提案されており、心不全の危険因子を標的にして心臓保護効果を生み出しています。この記事では、HFpEF 患者における SGLT2i の利点の証拠を調べます。
HFrEF における SGLT2i の心臓保護効果は、糖尿病の状態に関係なく証明されています。心不全患者における心血管および腎アウトカム (EMPEROR-Reduced) および心不全患者におけるダパグリフロジンおよび駆出率低下 (DAPA-HF) 試験は、HFrEF 患者で SGLT2i の使用を拡大する上で重要でしたが、糖尿病ではありませんでした。 5.6 ダパグリフロジンとエンパグリフロジンはどちらも心血管死の大幅な減少を示しました。 5.6 さらに、エンパグリフロジンは心不全による入院の減少に優れており、ダパグリフロジンは心不全の悪化率を低下させました。 5.6 これらの結果により、ステージ C または D の HFrEF でクラス I を推奨する第一選択薬として、SGLT2i を HFrEF ガイドラインに含めることが促されました。 2 これは、HFrEF 治療への重要な追加でした。ただし、試験集団の背景特性により、結果を HFpEF 患者に外挿することはできません。
これらの薬剤は HFrEF 治療で広く受け入れられていたため、HFpEF の推奨事項は依然として不明のままでした。 HFpEF 集団における SGLT2i を評価するために、いくつかのランダム化試験が実施され、この疾患サブセットにおける有効性と全体的な利益が評価されました。
無作為化試験
HFpEF における SGLT2i の証拠を評価する関連する臨床試験は、以下に示されています。 表1 . EMPEROR-Preserved は、左心室駆出率 (LVEF) が 40% を超える HF 集団における SGLT2i の最初の画期的な試験でした。 7 この無作為化二重盲検イベント駆動型試験では、エンパグリフロジン 10 mg とプラセボを比較し、心血管死または心不全による入院の複合的な主要転帰を評価しました。合計 66.8% の患者の EF が 50% 以上であり、糖尿病と診断されたのは試験参加者の半数未満 (49%) でした。この試験では、プラセボに対するエンパグリフロジンの優位性が証明されました。これは、試験群の複合主要転帰の相対リスクが 21% 低いことからです (100 患者年あたり 6.9 対 8.7 イベント、ハザード比 [HR]、0.79、95% CI 0.69)。 -0.90; P <.001)。この結果は、エンパグリフロジン群の入院リスクが 29% 低下したこと (HR 0.71; 95% CI 0.60-0.83) によってもたらされました。この集団におけるエンパグリフロジンから得られる利点は、HFpEF 患者での SGLT2 阻害剤の使用を支持します。 7
PRESERVED-HF 試験では、ダパグリフロジンまたはプラセボにランダム化された HFpEF 集団で、HF の症状と身体的制限が評価されました。 8 この試験では、関心のある主要なアウトカムとして、12 週目に測定されたカンザスシティー心筋症アンケート臨床概要 (KCCQ-CS) スコアが使用されました。これは、全体平均 EF が 60% で、HF の期間が約 3 年の患者集団で評価されました。 KCCQ は、医師が患者の健康状態 (症状、機能、および生活の質) に対する HF の影響を定量化できるようにする、患者が記入する国際標準のアンケートです。 9 臨床要約スコアは、身体的制限と全症状のより具体的な平均です。 9 各ドメインには 0 ～ 100 のスコアが付けられます。0 が最悪、100 が最良の状態であり、臨床的に意味のある改善は 5 ポイント以上の増加です。 9 ダパグリフロジン 10 mg は、KCCQ 総症状スコア (KCCQ-TSS) (効果量、5.8 ポイント; 95% CI 2.0-9.6、P = .003) および身体的制限 (KCCQ-PL の効果量、5.3 ポイント ( 95% CI 0.7-10.0, P = .026). これらの結果は、糖尿病の状態に関係なく、試験に参加したすべての患者で一貫していました。 8
同様に、カナグリフロジンは心不全患者（HFrEF と HFpEF の両方）の生活の質を大幅に改善することを示し、「治療開始後 2 週間という早い時期に」利益が得られることをさらに示しています。 10 これは、カナグリフロジン 100 mg またはプラセボに無作為に割り付けられた患者の 12 週の KCCQ-TSS を評価するために、分散型の遠隔研究デザインを利用した新しい CHIEF-HF 試験で示されました。カナグリフロジンは、プラセボと比較して KCCQ-TSS スケールで平均 4.3 ポイント改善し (95% CI 0.8-7.8; P = .016)、生活の質、身体的制限、および毎日の総歩数も改善しました。臨床転帰は評価されていませんが、PRESERVED-HF と CHIEF-HF の両方が、患者のライフスタイル転帰に対する SGLT2i の利点を証明しています。 10
最新の試験は、駆出率が軽度に低下または維持された心不全のダパグリフロジン（DELIVER）で、毎日10mgのダパグリフロジンとプラセボを評価しています。 十一 患者は 40 歳以上であり、LVEF が 40% を超える安定した心不全、構造的心疾患の証拠、ナトリウム利尿ペプチドレベルの上昇、およびニューヨーク心臓協会 (NYHA) 機能クラス II-IV の心不全症状を有する場合に含まれました。治験責任医師は、治験開始時に EF が 40% を超えていた限り、以前は EF が 40% 未満であった回復 EF 患者などの患者の独自のサブグループを含めました。患者は、外来患者として、および心不全による入院中に登録されました。ただし、各カテゴリの患者の割合は指定されていません。エンパグリフロジン群の平均 LVEF は 54.0±8.6% で、プラセボ群では 54.3±8.9% でした。 EF の内訳は、LVEF が 41% から 49% の患者全体の 33.7%、EF が 50% から 59% の患者が 36%、EF が 60% 以上の患者が 30.1% でした。ダパグリフロジン 1 日 10 mg またはプラセボは、ループ利尿薬またはベータ遮断薬を使用している 70% 以上の患者と、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系 (RAAS) 遮断薬またはミネラルコルチコイド受容体拮抗薬 (MRA ）。主な結果は、心不全または心血管死の悪化の複合でした。結果は EMPEROR-Preserved 試験と同様であり、ダパグリフロジンにより HF 入院が 18% 大幅に減少し (HR 0.82; 95% CI 0.73-0.92、P <.001)、心血管死に有意差は認められませんでした。 EF が 60% を超える患者のサブグループでは、複合主要アウトカムの結果は全体的な所見と一致していました。以前の試験では、EF が 60% を超えると SGLT2i の利点が減弱することが示唆されていたため、DELIVER は、これらの薬剤がより高い EF および NYHA クラス II から IV の症状を持つ患者にさらに外挿できることを示唆する独自の結果を提供します。 12 DELIVER は EMPEROR-Preserved の結果を強化し、HFpEF での入院を減らすために SGLT2i の使用をさらにサポートしました。 十一
メタアナリシスを実施して、心血管死までの時間または心不全による最初の入院までの時間の複合の主要な結果について SGLT2i を評価しました。 12 EMPEROR-Preserved および DELIVER の結果は、HFpEF 患者における重要な試験として評価されました。著者らは、DAPA-HF、EMPEROR-Reduced、および SOLOIST-WHF も含めて、さまざまな臨床的エンドポイントを評価する検出力を高めました。すべての試験で大多数の患者が NYHA クラス II の症状を経験し、ベースラインの N 末端 (NT) プロホルモン BNP の中央値が 974 pg/mL から 1910 pg/mL の範囲であり、最小推定糸球体濾過率 (eGFR) の範囲でした。 20 ～ 30 mL/分/1.73m 2 . EMPEROR-Preserved と DELIVER の結果は複合主要転帰を減少させ、結果は心血管死までの時間 (HR 0.88; 95% CI 0.77-1.00) と心不全による最初の入院 (HR 0.74; 95% CI 0.67) の両方の減少について一致していました。 -0.83)。これらのデータは、すべての患者の背景とサブグループにわたって一般化できました。重要なことに、EMPEROR-Preserved と DELIVER のプールされた結果は、LVEF が 60% を超える患者にも利益が及ぶことを証明しています。これは、他の薬理学的選択肢では実証されていない発見です。 12
メタアナリシスでの 5 つの試験の評価から全体として、複合主要評価項目が大幅に減少し、「HF 患者における標準治療に対する SGLT2 阻害剤の最大の利点は、リスクが 28% 相対的に減少したことです。心不全の入院について。」 12 これにより、1 人の CV 死亡または HF イベントによる入院を防ぐために 28 人の患者を治療するのに必要な数が得られます。 12
有害な影響
上記の各試験を通して、全体的および重篤な有害事象は、治験薬群とプラセボ群の間で類似していました.合併症のない生殖器および尿路感染症、ならびに低血圧症の有病率は、EMPEROR-Preserved 試験でエンパグリフロジンの方が高く、これは SGLT2i からの以前の知見と一致しています。 7 糖尿病性ケトアシドーシス、低血糖症、および下肢切断の割合は、SGLT2i の使用によって増加しませんでした。 7-9 重要なことに、SGLT2i 剤では、HFrEF 試験で以前に発見されたものを超えて、新たな有害事象は観察されませんでした。
上記の SGLT2i 試験の結果は、HFpEF の管理に関する AHA/ACC HF ガイドラインへの最近の変更を引き起こしました。ガイドラインの更新により、HFpEF の SGLT2i に 2a の推奨が与えられました。これは、HFpEF の治療薬に与えられる最高クラスの推奨です。 2 HFpEF に関するその他のガイドラインの推奨事項には、うっ血と症状の改善のための利尿薬、MRA、アンギオテンシン受容体遮断薬、アンギオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬が含まれており、「特にスペクトルの下端にある LVEF を持つ」患者の入院を減らします。 2 上記の薬理学的治療の推奨事項の追加は、HFpEF サブセットでは非常に重要です。これまで、この集団では限られたイベント駆動型のデータが医師に残されていたためです。
実際のSGLT2iの使用
このエビデンスと推奨事項を実世界での使用に適用する際には、試験集団における患者の特徴を考慮する必要があります。 EMPEROR-Preserved 試験と PRESERVED-HF 試験の両方で、従来の HF ガイドラインに基づく治療に加えて、SGLT2 阻害薬が研究されました。ほとんどの患者は、ベースラインで RAAS 剤、ベータ遮断薬、ループ利尿薬、およびスタチンを服用しており、患者の約 30% は試験の開始時に MRA も服用していました。 7.8 これは、実際には、SGLT2i を他の適切なガイドラインに基づく HF の医学療法との同時療法として使用する必要があることを示唆しています。糖尿病の有無にかかわらず、eGFR < 60 mL/min/m の患者 2 、すべて患者集団に代表されており、HFpEFにおけるSGLT2iの利点がこの広範な患者集団に一般化できることを示しています。 7.8 DELIVER 試験では、心不全で入院した患者でダパグリフロジンの追加が評価されました。主要アウトカムの結果はこの患者集団に適用可能でしたが、入院中の開始のタイミングは定義されていなかったため、HFpEF の入院患者における SGLT2 阻害薬の使用を評価するための今後の研究が必要です。
臨床試験では、SGLT2i とプラセボの間で副作用の違いは示されませんでしたが、SGLT2i には既知の副作用があります。副作用には、血液量減少、低血圧、急性腎障害、尿路感染症、尿生殖器真菌感染症、およびケトアシドーシスの少数の症例が含まれます。 13 心不全の適応症に使用する場合の SGLT2i の用量も、治療を開始する際に考慮する必要があります。エンパグリフロジン 10 mg は、HFrEF 試験と HFpEF 試験の両方で安全で心臓への効果が証明されている唯一の用量です。 7 ダパグリフロジンは、HFpEF に対する FDA ラベルの適応はまだ得られていませんが、HF 患者の 10 mg 用量としても推奨されています。 13 CHIEF-HF 試験では、カナグリフロジンの 1 日 100 mg の投与量が患者の HF 症状を改善することがわかりましたが、他の適応症に使用できる高用量での利点や安全性の結果は評価されませんでした。 10
結論
SGLT2i は、HFpEF 患者の心血管死と HF による入院の複合体の減少を示しています。 EMPEROR-Preserved 試験は、EF が保持され、ガイドラインに含まれている患者でこれらの薬剤の初期利用を得るのに役立ちましたが、DELIVER 試験は、利点がクラス全体の効果であると一般化できることを示唆しました。 SGLT2i は、以前はほとんど薬理学的選択肢がなかった、ますます蔓延している疾患状態に対する望ましい治療選択肢を提示します。 SGLT2i の利点は、HFpEF 患者に副作用を最小限に抑えた治療オプションを提供し、全体的に忍容性が良好でした。これらの薬剤による CV 死の減少を示すには、HFpEF 患者を対象としたさらなる研究が必要です。ただし、それらは一般的に安全であり、LVEF に関係なく、心不全にいくつかの利点があります。
参考文献
1. Tsao CW、Aday AW、Almarzooq ZI、他心臓病と脳卒中の統計 - 2022 年更新: 米国心臓協会のレポート。 循環 . 2022;145:e153-e639。
2.ハイデンライヒPA、ボズクルトB、アギラーD、他。 2022 AHA/ACC/HFSA 心不全管理ガイドライン: 米国心臓病学会/米国心臓協会臨床診療ガイドライン合同委員会の報告書。 循環 . 2022;145:e895-e1032。
3. Joshi SS、Singh T、Newby DE、Singh J. ナトリウム-グルコース共輸送体 2 阻害剤療法: 心不全における作用機序。 心臓 . 2021;107:1032-1038。
4. Lopaschuk GD、Verma S. ナトリウム グルコース共輸送体 2 (SGLT2) 阻害剤の心血管効果のメカニズム: 最先端のレビュー。 JACC基礎翻訳科学 . 2020;5(6):632-644.
5. パッカー M、アンカー SD、バトラー J など心不全におけるエンパグリフロジンによる心血管および腎臓の転帰。 N Engl J Med . 2020;383:1413-1424。
6. McMurray JJV、Solomon SD、Inzucchi SE、他。心不全および駆出率の低下した患者におけるダパグリフロジン。 N Engl J Med . 2019;381:1995-2008。
7. アンカー SD、バトラー J、フィリパトス G など駆出率が保持されている心不全におけるエンパグリフロジン。 N Engl J Med . 2021;385:1451-1461。
8. Nassif ME、Windsor SL、Borlaug BA など。駆出率が保持された心不全における SGLT2 阻害剤ダパグリフロジン：多施設無作為化試験。 ナイトウィズ . 2021;27:1954-1960。
9.スペルタスJA、ジョーンズPG。 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire の短いバージョンの開発と検証。 Circ Cardiovasc Qual Outcomes . 2015;8:469-476。
10. Spertus JA、バーミンガム MC、ナシフ M、他。心不全における SGLT2 阻害剤カナグリフロジン: CHIEF-HF 遠隔患者中心のランダム化試験。 ナイトウィズ . 2022;28:809-813。
11. ソロモン SD、マクマレー JJV、クラゲット B、他。駆出率が軽度に低下または保持されている心不全におけるダパグリフロジン。 N Engl J Med . 2022;387:1089-1098。
12. Vaduganathan M、Docherty KF、Claggett BL、他。心不全患者における SGLT-2 阻害剤: 5 つのランダム化比較試験の包括的なメタ分析。 ランセット . 2022;400:757-767。
13.ダパグリフロジン。レキシドラッグ。ハドソン、オハイオ州: Lexicomp、2022 年。
この記事に含まれる内容は、情報提供のみを目的としています。このコンテンツは、専門家のアドバイスに代わるものではありません。この記事に記載されている情報を信頼することは、ご自身の責任で行ってください。
