常染色体優性PKDの治療法の評価
米国の薬剤 。 2024; 50（2）：26-31。
要約：米国の約140,000人が、常染色体優性多嚢胞性腎疾患（ADPKD）、徐々に衰弱させる遺伝性障害、および末期腎疾患の4番目の主要な原因を患っています。現在、Tolvaptan（Jynarque）は、ADPKDの唯一のFDA承認の治療法です。最近の研究では、ADPKDのために再利用される可能性のある他の潜在的な治療法が調査されています。臨床研究では、腎臓の量と疾患の進行にさまざまな影響が示されており、一部の治験薬は嚢胞の産生を減らし、腎の減少を遅らせることを示唆しています。 ADPKDの治療法はないため、手頃な価格の治療オプションを見つけると、財政的負担が軽減され、患者の転帰が改善され、医療費が削減される可能性があります。
常染色体優性多嚢胞性腎疾患（ADPKD）は、腎臓で液体に満たされた非癌性嚢胞が発生し、腎臓が時間の経過とともに機能を拡大して失うという徐々に衰弱し、しばしば痛みを伴う遺伝的障害です。米国の約140,000人がADKPDと診断されており、これは末期腎疾患（ESRD）の4番目の主要な原因です。 1-17
ADPKDの治療は、症状と合併症の管理に限定されています。 3,9,15,18,19 ADPKDのFDAによって現在承認されている唯一の薬はTolvaptan（Jynarque）です。 5,6,12,15,19,20 最近の研究では、他のいくつかの薬物が研究されており、ADPKDの調査用に再利用される可能性があることが示されています。この文献レビューでは、その有効性と費用対効果に焦点を当てます。 4,9,13-15 これらの薬物には、エベロリムス、メトホルミン、フロリジンが含まれます。これは、初期段階の試験で新しい薬物です。
方法
文献検索
ADPKDの管理に存在する治療オプションを調査するために、2002年から2024年までのPubMedやMedlineなどのデータソースを使用して、ピアレビューされた記事の体系的な文献検索を実施しました。検索ツールには、次の用語が含まれていました。 ;常染色体優性多嚢胞性腎疾患および臨床試験;常染色体優性多嚢胞性腎疾患および薬物療法;常染色体優性多嚢胞性腎臓病と治療コスト。常染色体優性多嚢胞性腎臓病および疾患の進行;常染色体優性多嚢胞性腎疾患と臨床症状。
包含および除外基準
これらの基準は、治療関連の要因、疫学と疾患の進行、生活の質と社会的決定要因、および疾患および状態固有の情報など、以下のインクルージョンのカテゴリに基づいています。除外基準は、遺伝的および病理学的焦点、患者の人口統計と特別な集団、より広いまたは関連する健康状態、その他のシステムと疾患、および臨床的および診断的焦点でした（参照 表1 ）。
結果と研究の要約
確立された検索基準を使用して、83の関連研究が事前に取得されました。重複がある場合、または基準を満たしていない場合、50の記事が除外されました。見出しと要約をスクリーニングすることにより、33の潜在的に適格な研究が特定されました。包含基準を満たしていない研究は、さらなる読書後に除外されました。 5つの研究が包含され、他の11のサポート研究が行われました。
ADPKD患者のEverolimus
エベロリムスは、ラパマイシン（mTOR）阻害剤の哺乳類の標的であり、in vitroおよびin vivoで腫瘍の成長と拡散を遅らせることができます。研究では、制御されていない腫瘍細胞の成長を刺激し、新しい血管を作り、細胞の代謝を増加させることができる細胞機能を中断することで機能することが示されています。 5.21 2016年に、胃腸帯（GI）または肺起源の進行性、十分に機能しない、非機能的な神経内分泌腫瘍を伴う成人患者の治療のためにFDAによって承認されました。 22
実験的および観察研究は、mTOR経路が嚢胞の成長に重要な役割を果たすことを示唆しています。 23
「常染色体優性多嚢胞性腎疾患の患者のエベロリムス」というタイトルの2010年に公開された研究では、ADPKD患者のエベロリムスとプラセボを比較して、その有効性をテストしました。この2年間で、二重盲検無作為化対照試験で、433人の患者がランダム化を受けました。最終結果は、エベロリムスが総腎臓の体積の増加を遅くしたが、腎障害の進行を遅らせなかったことでした。 23
Everolimusは、腎臓のサイズに役立つため、ある程度の可能性を示しましたが、副作用のために長期的な使用は安全ではありません。可能性のある急性腎障害は、ADPKDでの使用を制限する高度に報告されている副作用の1つでした。副作用には、白血球減少症、血小板減少症、高脂血症が含まれます。にきびと口内炎の発生率は、エベロリムスの方がプラセボよりも高く、研究の最初の月に発生しました。血管浮腫による免疫抑制リスクは、末梢浮腫と同様に、アンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された一部の患者で発生しました。 9.23
Everolimus 2.5 mgの経口錠剤のコストは、薬局に応じて28錠の供給に対して約13,779ドルです。 （価格は顧客を獲得するためのものであり、保険プランでは有効ではありません。この価格ガイドは、ほとんどの米国薬局で受け入れられているDrugs.com割引カードの使用に基づいています。） 24 このコストは高くなりますが、FDAが承認した唯一の治療であるTolvaptanのコストよりも低いです。 （見る 表2 完全な比較のために。）
時間3：4
選択的なバソプレシン2受容体拮抗薬であるTolvaptanは、腎臓嚢胞の成長を阻害し、PKDの複数の動物モデルで腎機能を維持することが証明されています。 1,9,20,25,26 FDAは、ADPKDが急速に進行するリスクがある成人の腎機能低下を遅くすることが承認されています。 1,20,27
2012年に発表された研究「常染色体優性多嚢胞性腎疾患の管理におけるトルバプタンの有効性と安全性とその結果」（TEMPO 3：4）は、ADPKDの患者1,445人の患者を登録した3年間の前向き、二重盲検、プラセボ対照試験でした。 。この研究の目的は、腎機能低下、血圧制御、腎疼痛、アルブミン尿、安全性のエンドポイントなどのADPKD関連合併症に加えて、ADPKD患者におけるトルバプタンの長期的な有効性と安全性を調べることでした。 Tempo 3：4の試験では、TolvaptanがADPKD患者の総腎臓量の増加と腎機能の低下を遅らせたことを示すことができました。しかし、それは悪影響によるより高い中止率に関連していた。 2,9,25,26
Tolvaptanは、疾患の進行を遅くすることにより、ADPKDに有益な効果をもたらします。ただし、プラセボと比較した場合、コストや高用量での有害事象の増加など、いくつかの欠点があります（頻繁に監視する必要がある排尿、喉の渇き、夜間尿、肝臓の損傷を含む）。 20,26,28
Tolvaptan（Jynarque）は、肝臓損傷のリスクがあるため、Jynarqu Remsプログラムと呼ばれるリスク評価および緩和戦略（REMS）に基づく制限された流通プログラムを通じてのみ利用可能です。 29
Jynarqueの最初の投与量は1日あたり60 mgです（覚醒時に45 mg、8時間後に15 mgが服用）。 Tolvaptan 15 mgの経口錠剤のコストは、10錠（$ 13,446 /30日）の供給で約4,482ドル、30 mgの経口錠剤（13,953 /30日）の10錠で4,651ドルです。 （見積価格は現金で支払う顧客向けであり、保険プランでは有効ではありません。この価格ガイドは、ほとんどの米国薬局で受け入れられるDrugs.com割引カードの使用に基づいています。） 30.31
フロリジン研究
ジヒドロカルコンのフロリジンは、多くの果樹に見られる天然産物であり、食事成分です。 150年以上にわたって医薬品および生理学研究のツールとして使用されてきました。その主要な薬理学的作用は、小腸の近位腎尿細管と粘膜に位置するナトリウム - グルコースコトランポルター1および2（SGLT1およびSGLT2）の阻害を介して腎糖尿症を生成し、腸のグルコース吸収をブロックすることです。 32,33
2013年に公開された研究「フロリジンによるナトリウム - グルコース共輸送体の標的化は、HAN：SPRDラットの多嚢胞性腎疾患の進行を阻害します」と、PKDのラットモデルにおける嚢胞の成長と遅延腎疾患の進行を阻害した嚢胞の成長と遅延腎疾患の進行を阻害したかどうかをテストしました。 33 Han：SPRD（Sprague-Dawley）は、ヒト腎臓と同様の腎臓構造を持つことが知られているラットの種です。腎臓病理学の類似性と人間で見られるものとの疾患の進行のため、ADPKDを研究するためのモデルとして頻繁に使用されます。このモデルは、嚢胞形成、疾患の進行、およびPKDの潜在的な治療の有効性の根本的なメカニズムを調査するのに役立ちます。 34
この研究では、糖尿症は、雄ヘテロ接合（Cy/+）および野生型HAN：SPRDラットにおけるフロリジンのSC注射により誘導されました。フロリジンは、これらのラットに即時かつ持続的な糖尿病および浸透圧質を誘導しました。フロリジンで5週間処理したCy/+ラットは、クレアチニンクリアランスの有意な増加、腎臓重量と体重の低い比率、腎嚢胞指数の低下、および尿中アルブミン排泄の減少を示しました。ネズミ。 34 Ki67染色の測定では、拡張された尿細管およびフロリジンで処理されたCy/+ラットの嚢胞の細胞増殖が有意に低いことがわかり、活性化MAPキナーゼ経路の顕著な阻害が見られました。 34
mTOR経路は変更されていませんでした。 Cy/+ラットの培養尿細管上皮細胞におけるフロリジンは、MAPキナーゼ（細胞ストレスや炎症などのいくつかの細胞プロセスの原因となっています）を用量依存的に阻害しました。したがって、フロリジンによる長期治療は、PKDのラットモデルで嚢胞性疾患の進行を有意に阻害しました。したがって、腎SGLT阻害による糖尿病および浸透圧膜（gly糖）の誘導は、PKDで治療効果をもたらす可能性があります。 34 （見る 表2 。）治療はラットによって十分に許容され、顕著な副作用をもたらしませんでした。人間の安全性と有効性を示すために、さらなる研究を行う必要があります。 34
リプライ
2018年に公開されたTolvaptanを含む2番目の試験で、「腎機能の保存証拠：進行性多嚢胞性腎臓病のトルバプタン」（Reprise）と題され、後期ADPKDの患者に焦点を当てました。人々が年をとるにつれて、彼らの腎機能は必然的に低下します。 ADPKDの患者では、減少率は大幅に速いです。 Repriseは第III相であり、56〜65歳の成人参加者におけるトルバプタンのランダム化試験で、推定糸球体ろ過率（EGFR）が25 mL/minから1.73 mあたり44 mL/min 2 EGFRの低下の以前の証拠。テンポの悪影響が発生したため、Repriseには、単一盲検プラセボ相が含まれ、それに続いて単一盲検走行段階が含まれ、トルバプタンに耐えられない参加者を除外し、容認された最大用量を個別化しました。 35
毎朝少なくとも60 mgと午後30 mgの投与量でトルバプタンに耐えることができた参加者のみが、トルバプタンまたは一致するプラセボを投与するためにランダム化されました。除外のため、走行段階のみに入った1,519人の参加者のうち、1,370が1：1を無作為化し、最大耐量でプラセボを一致させました。 35
1年にわたる研究の後、トルバプタンは腎機能の推定低下を1分あたり-2.34 mLで示しました。プラセボは、1分あたり-3.61 mLの減少を示しました。 Tolvaptanは、プラセボと比較して1年後に遅くなることを提供することができました。 35 （見る 表3 。
この試験は、トルバプタンが進行したADPKD患者の腎機能の喪失を遅らせるのに役立ったことを示すことができました。ただし、トルバプタン治療の長期的な利益を理解するには、さらなる研究を完了する必要があります。肝臓酵素レベルの頻繁なモニタリングは、薬物誘発性肝障害を減らすのに役立つために、毎月行う必要があります。 9,35,36
飼いならされたpkd
「多嚢胞性腎臓病におけるメトホルミンの投与のランダム化試験」（TAME PKD）というタイトルの2021年に公開された研究では、糖尿病の第一選択治療として使用されるビグアニドであるメトホルミンの使用がPKDの治療オプションとして議論されました。メトホルミンは、2型糖尿病患者の高血糖レベルを管理するFDA承認の抗糖尿病剤です。腸からのグルコース吸収を減らし、肝臓のグルコース産生を低下させ、インスリンの感受性を改善します。 37 その有効性、安全性、コストに基づいて、広範囲にわたる受け入れを得ています。メトホルミンは人間では代謝されず、腎臓のみを通して排出されます。 38
メトホルミンは、嚢胞の産生に影響を与え、PKD患者の糸球体ろ過率の低下を減少させることが示されています。 39
TAME PKD研究は、1.73あたり50 mL/min> 50 mL/minのADPKDの初期段階で、患者の安全性と忍容性の主要な結果を調査する、第II相、二重盲検、プラセボ対照、無作為化試験です。 m 2 。二次的な結果は、EGFRの低下と総腎臓の体積の成長を調査しました。 ADPKDで18〜60歳の97人の患者を1：1の比率で無作為化して、メトホルミン（1日2回1,000 mg）または24か月にわたってプラセボを投与しました。 38,39
一般的な副作用には、吐き気、食欲不振、腹部けいれん、時折の嘔吐などのGI症状が含まれます。まれであるが深刻な有害事象は、特にGFRが低いため腎除去が減少した患者で見られる乳酸酸性症です。これにより、1.73 mあたり30 mL/min未満のEGFRがある患者に処方すべきではないという安全性の推奨が発生しました。 2 ;したがって、メトホルミンは、疾患の進行の初期段階から中期段階でのみ使用できます。嘔吐、下痢、または脱水のその他の原因の場合、メトホルミンは一時的に撤回する必要があります（参照 表2 ）。 38
一次エンドポイントは、2型糖尿病（2,000 mg/d）の臨床的に関連する用量のメトホルミンがADPKDの初期段階の患者で安全であることを示しました（EGFR> 60 mL/minあたり1.73 mあたり 2 ）。セカンダリエンドポイントは、EGFR Slope、HTTKV、およびHTTLVの重要でないトレンドで決定的ではありませんでした。メトホルミン処理患者のサブグループ（35％）のみが最大処方用量（2,000 mg/d）に耐えることができたため、腎臓と肝臓のボリュームにプラスの効果が見逃された可能性があると考えられています。最適ではない投与による。別の可能性は、採用された患者のコホートが病気があまりにも軽度で、研究期間内に疾患の進行に検出可能な影響を示すことができないことです。 38
2型糖尿病（即時放出）の通常の最初の成人投与量は、1日2回口頭で500 mg/dまたは1日1回850です。メンテナンス用量は、分割用量で2,000 mg/dで、最大投与量は2,550 mg/日です。拡張放出（ER）の初期投与量は、1日1回500 mg〜1,000 mgで、最大投与量は2,000 mg/日です。 40
メトホルミン500 mgの経口錠剤のコストは、30錠の10.83ドルからです。 30錠の$ 11.59から850 mg。薬局に応じて、30錠で11.00ドルから1,000 mg。 （見積価格は現金で支払う顧客向けであり、保険プランでは無効です。この価格ガイドは、Drugs.com割引カードの使用に基づいています。） 41
メトホルミンがADPKDの治療においてFDAによって承認されている場合、それは市場で最も手頃な価格の選択肢となり、健康の社会的決定要因（SDOH）関連の障壁を減らし、健康の公平性、アクセス、および結果の向上に貢献します。 42
議論
ADPKDは、腎臓の機能の低下につながる慢性腎臓病（CKD）です。 CKDは、5つの段階でEGFRの減少によって追跡できます。通常のEGFRは90 mL/minを超えています。ステージ1 CKDは、90 mL/min以上のEGFRを伴う腎臓損傷です。ステージ2 CKDの範囲は60 ml/minから89 ml/minです。ステージ3 CKDの範囲は30 ml/minから59 ml/minです。ステージ4 CKDの範囲は15 ml/minから29 ml/minです。また、5期のCKDには、重度の腎臓疾患と腎不全の兆候が含まれており、GFRは15％未満の腎機能を示しています。
腎機能が5段階のCKDに辞退すると、ESRDになります。 43,44 ESRDは、血液中の電解質と酸のバランスをとったり、廃棄物や過剰な水を除去したりすることができなくなった腎臓の10 mL/min未満のEGFRによって定義されます。 ESRDを管理するには、患者が長期透析を受けているか、命を維持するために腎移植を必要とする必要がある場合があります。 44,45
ADPKDの進行は、CKD段階内で観察できます。ステージ1と2は、クレアチニンクリアランスの上昇とEGFRの身体症状がほとんどないことを示しています。ステージ3と4は、腰痛、腫れや腫れ、食欲不振、高血圧、腹部の腫れなど、より多くの症状で進行性の低下を遂げます。ステージ5は、患者が混乱、貧血、頭痛、ゆるい、筋肉のけいれん、息切れ、灰色または黄色の皮膚の変化を起こし始めたときです（これは廃棄物の蓄積と毒素を除去する腎臓の能力の低下に起因する可能性があります） 。 ESRDとしても知られるステージ5 ADPKDは、通常、身体の機能をサポートするために透析または腎臓移植が必要です。
議論された薬物は、CKDとADPKDの両方で腎機能の低下を減らすことに影響を与える可能性があるため、ESRDが遅れます。これらの研究の結果は、ADPKDの潜在的な治療法の範囲を示唆していますが、それぞれには次のように制限があります。
•Everolimusは、腎臓のサイズを減らす上である程度の利点を示しましたが、急性腎障害などの副作用による長期使用には適していません。 23
•Tolvaptan 、 プラセボと比較して総腎臓の体積と腎機能低下の増加を減らすことにより疾患の進行を遅らせるのに効果的ですが、特に長期的にはその使用を制限するコストと悪影響（肝臓毒性など）が高くなります。 6,19
•フロリジン 動物モデルの肯定的な結果は勇気づけられますが、人間の安全性と有効性を評価するには、より多くの研究が必要です。 33
•2型糖尿病の治療における最初の線であるメトホルミンは、費用対効果の高いオプションであると思われます（参照 表3 ）。
ダパグリフロジンやエンパグリフロジンなどのSGLT2阻害剤は、腎不全に進行するリスクがある患者のCKDのFDAによって承認されています。ただし、現在、ADPKD患者の有効性を支持する証拠は限られています。臨床研究では、これらの阻害剤はより広範なCKD集団の腎機能低下を減らすのに効果的であることが示されていますが、ADPKDには、腎臓内の嚢胞形成や拡大など、SGLT2阻害によって直接標的とされていないユニークな病理学的メカニズムが含まれます。したがって、ADPKD患者の潜在的な利益を明らかにするには、より集中的な研究が必要です。 46,47
結論
ADPKDは、世界中のすべての人種と民族に影響を与える最も一般的な遺伝性腎臓病です。 ADPKDの治療法はありません。 研究の進行により、疾患の病因、間質性炎症や線維症などの二次的な出来事の存在、および疾患の進行につながる血圧制御の影響について実質的に理解されています。 ADPKDの研究の進歩にもかかわらず、患者の予後は過去20年間にわたって実質的に変化しておらず、治療の選択肢は限られています。 11,48 生活の質は、嚢胞の拡大の影響を受け、疼痛、嚢胞出血、嚢胞感染、高血圧、および腎症を引き起こします。 ADPKDの個人の80％に影響を与える肝嚢胞も、嚢胞合併症と肝腫瘍を介して生活の質に影響を与える可能性があります。人生の30年目または4年目に診断されたADPKDは、影響を受ける個人の半数以上で、6年目または7年目の人生の半ばまでに腎不全に進みます。 7,12
ライフスタイルの修正（高水摂取量、食事性ナトリウムの減少、体重管理）に加えて、高血圧、研究、臨床試験の制御は、代替治療剤を見つけるための臨床試験であり、1つの薬剤であるTolvaptanのみが生成されました。 2 腎臓の減少に効果的であることが証明されていますが、その副作用耐性、潜在的な肝臓の損傷、高コストがSDOHの障壁、特にケアへのアクセス、財政的安定性、全体的な健康結果を生み出します。 Tolvaptanの高コストに対処し、手頃な価格を改善することは、これらのSDOH関連の障壁を減らし、ADPKD患者の健康の公平性、アクセス、および結果の向上に貢献する可能性があります。 10,12,16,17,19,39,41,48
この患者集団の腎機能の喪失を遅らせるための利用可能な治療法は限られています。 ADPKDの治療オプションが長期的な利益をもたらすことを保証するためには、継続的な研究が必要であり、安全で効果的であるだけでなく、広く利用可能で手頃な価格であることを保証する必要があります。 4,11,48
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