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2型糖尿病のための新しいデュアルインクレチンアゴニスト

米国の製薬会社 . 2022;47(10):18-22.

2 型糖尿病 (T2DM) は主に、膵臓のベータ細胞機能の低下に続くインスリン抵抗性に起因します。 1 「不吉なオクテット」としても知られる 2 型糖尿病の病態生理学は、膵臓だけでなく、筋肉、肝臓、脂肪細胞、消化管、アルファ細胞、腎臓、および脳にも影響を与える、はるかに複雑であると認識されています。 2 したがって、T2DM 薬物療法は、これらのさまざまな経路を標的にして高血糖を軽減しようと試みています。




インクレチン ホルモンは本質的に、ブドウ糖の消費に反応して胃腸 (GI) 管で放出されることで機能し、それによって膵臓によるインスリン分泌が増加し、グルカゴンの産生が減少し、最終的に糖分が低下します。 3.4 と呼ばれる インクレチン効果 、それらは膵臓のベータ細胞のそれぞれの受容体に結合して最終的にインスリンを放出することによって効果を発揮します.グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) とグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド (GIP) は、主に食後のインスリン分泌に関与することが確認されている 2 つのインクレチンであり、GIP はグルコース摂取に応答してインスリンを放出する主要なインクレチンです。 . 4 GIP ホルモンは膵臓、骨、脂肪、消化管、心臓、脳に作用し、GLP-1 は膵臓、消化管、腎臓、心臓、脳に作用します。 3 GLP-1インクレチンは満腹感を促進し、胃内容排出を遅らせ、グルカゴン分泌を減少させ、食物摂取を減少させ、体重減少をもたらします.胃内容排出に対する GIP の影響は完全には明らかではありませんが、GIP と GLP-1 受容体の同時活性化は、インスリンが分泌されるときに相加効果を生み出すようです。 2 型糖尿病患者では、インクレチンの効果が低下します。



クラス初の薬剤であるチルゼパチドは、2022 年 5 月に 2 型糖尿病の補助療法として FDA によって承認されました。 「ツインクレチン」とも呼ばれるチルゼパチドは、デュアル GIP/GLP-1 受容体アゴニスト (GLP-1 RA) であり、GIP および GLP-1 受容体を活性化し、グルコース摂取に応じてインスリン分泌を高め、グルカゴン レベルを低下させ、インスリンを改善します。過敏症、食物摂取量の減少、および胃内容排出の遅延。 5 遅延は、最初の投与後、または用量増加の最初の投与後に最大になりますが、時間の経過とともに効果は減少します.

臨床効果

SURPASS プログラムの一部である 5 つの第 III 相臨床試験の結果は、2 型糖尿病の成人におけるチルゼパチドの FDA の承認を通知しました。各試験では、チルゼパチド 5 mg、10 mg、および 15 mg を、他の背景血糖降下薬の有無にかかわらず、プラセボ、セマグルチド、またはインスリンと比較しました。各試験の主要評価項目は、ベースラインから試験終了までのヘモグロビン A1c (HbA1c) の変化でした。有効性の副次評価項目には、体重の変化が含まれますが、これに限定されません。 HbA1c <7%、<6.5%、および <5.7% を達成した患者の割合。血清脂質への影響;そして血圧への影響。 表1 は、各臨床試験におけるチルゼパチドとそれぞれの比較群の有効性をまとめたものです。



SURPASS-1 は、チルゼパチドの異なる用量をプラセボと比較し、各用量比較で HbA1c 低下の優位性を示しました。プラセボと比較した平均治療差も統計的に有意でした ( P <.0001)、プラセボと比較して 87% から 92% の患者が HbA1c <7% を達成しました。 6 試験終了時までの平均 HbA1c 濃度は、チルゼパチドの各用量で 6% に近いか、6% 未満でした。 6

SURPASS-2 では、チルゼパチドが週 1 回の GLP-1 RA セマグルチドと比較され、非劣性と優位性の両方が示されました。 7 セマグルチド群と比較して、チルゼパチド群ではより多くの患者が一貫してHbA1c <7%、<6.5%、および<5.7%を達成しました。 7 体重減少の差も統計的に有意で優れていました ( P <.001 各比較で)各チルゼパチド用量をセマグルチドと比較した場合。 7



チルゼパチド 10 mg および 15 mg は、ナトリウム-グルコース共輸送体 2 (SGLT2) 阻害剤の有無にかかわらず、メトホルミンに追加した場合、SURPASS-3 において 1 日 1 回のインスリン デグルデクよりも非劣性であると同時に優れていることが注目されました ( P <.0001)。 8 試験終了時までに、対照群の患者は平均約 49 単位のインスリン デグルデクを使用していました。 8 患者がバックグラウンドのメトホルミンに SGLT2 阻害剤を追加したかどうかに関係なく (試験参加者の 32% が SGLT2 阻害剤とメトホルミンの両方を服用していた)、HbA1c の減少に違いは見られませんでした。 8 特に、患者の 82% から 93% が、インスリン群の 61% と比較して、チルゼパチド治療群で HbA1c <7% を達成しました。 8 平均空腹時血糖値 < 90 mg/dL を達成したのは、チルゼパチド群の患者 (6.9%-16.3%) と比較して、インスリン群の患者の方が多かった (25.7%)。 8 一方、チルゼパチド治療群では、食後 2 時間のレベルを含め、毎日の自己モニタリング血糖値 (SMBG) レベルがベースラインから大幅に低下しました。 8 最後に、体重減少は、インスリン群と比較して、チルゼパチド群で統計的に有意でした. 8

4 回目の SURPASS 試験では、心血管 (CV) リスクが高い患者を対象に、チルゼパチドとインスリン グラルギンが比較されました。 9 この研究は、これまでの SURPASS 試験の期間が最も長く、中央値で 85 週間続きましたが、研究のエンドポイントは、ベースラインから 52 週間までの変化に関して評価されました。チルゼパチド 10 mg と 15 mg は、HbA1c の減少においてインスリン グラルギンと比較して、非劣性と優越性の両方を達成しました。また、チルゼパチド 5 mg はインスリン グラルギンよりも優れていました ( P <.0001)。 9 HbA1c の低下は、78 週間 (患者の 58%) および 104 週間 (患者の 10%) まで持続しました。 9 各チルゼパチド用量は、ベースラインからの毎日の SMBG の大幅な減少を示しました。 9 インスリンの平均投与量は、52 週までに 43.5 単位、104 週までに 47 単位でした。 9 チルゼパチドの体重減少の違いは、インスリンよりも優れていました。体重減少は 104 週で維持されました。 9

SURPASS-5 は、メトホルミンの有無にかかわらずインスリン グラルギンを 40 週間使用している患者を対象に、チルゼパチドとプラセボを比較しました。 HbA1c の平均変化は、プラセボ群と比較して、チルゼパチド治療群の方が大きかった。 10 空腹時血糖値も、プラセボと比較して大幅に減少しました ( P <.001)。 10 体重減少の平均差も統計的に有意であることが観察されました ( P <.001)。 10 40 週目までに、チルゼパチド 5 mg、10 mg、および 15 mg のインスリン投与量のベースラインからの平均変化は、プラセボの 75.0% に対して、それぞれ 13.0%、8.1%、および -11.4% でした ( P <.001 治療の違いごと)。 10



SURPASS-6 試験では、メトホルミンの有無にかかわらず、インスリン グラルギンを使用している患者を対象に、1 日 3 回、チルゼパチドとインスリン リスプロを比較しています。この研究は2022年秋に完了する予定です。 十一 これまでのところ、これらの試験はすべて、2 型糖尿病の成人患者におけるチルゼパチドの有効性と安全性を実証しています。今年初め、SURPASS-PEDS 試験は、メトホルミンおよび/または基礎インスリンを使用している 2 型糖尿病の 10 歳から 17 歳の小児におけるその効果の評価を開始し、2027 年に終了すると推定されています。 12

一部の GLP-1 RA は、2 型糖尿病の診断に関係なく、肥満の管理に承認されているため、SURMOUNT 試験は、肥満におけるチルゼパチドの有効性と安全性を評価するために開発されました。完了するまでに、SURMOUNT-1 は、2 型糖尿病を除き、肥満と少なくとも 1 つの関連する併存症を示す 2,539 人の患者を研究しました。 13 72 週間後、5 mg、10 mg、および 15 mg のチルゼパチドを使用した患者は、プラセボを使用した患者の 3.1% と比較して、それぞれ 15%、19.5%、および 20.9% の体重減少を経験しました。各チルゼパチド用量の体重減少の違いは、プラセボと比較して優れていました ( P <.001)。 13 重要な副次評価項目には、少なくとも 20% の体重減少が含まれていました。ティルゼパチド 10 mg または 15 mg を使用した患者の 50% 強がこの目標を達成したのに対し、プラセボを使用した患者の 3% がこの目標を達成しました。 13



SURMOUNT-2 試験は SURMOUNT-1 と同じ方法論に従いますが、肥満または過体重の 2 型糖尿病患者を対象に、チルゼパチド 10 mg および 15 mg をプラセボと比較しています。 14 SURMOUNT-3 試験では、2 型糖尿病ではないが、肥満または過体重で合併症を伴う患者を対象に、チルゼパチドとプラセボを比較しています。 15 チルゼパチドを36週間使用した後、患者は無作為に治療を継続するか、体重減少がより長期間維持されるかどうかを判断するSURMOUNT-4研究でプラセボの使用を開始するように割り当てられます. 16 これらの残りの SURMOUNT 研究は、2023 年春までに完了すると推定されています。

臨床上の安全性

SURPASS試験全体で共通の安全性エンドポイントには、有害事象、過敏反応、脈拍の平均変化、収縮期および拡張期血圧、低血糖が含まれます。チルゼパチドは、膵炎または胃不全麻痺の病歴のある患者では研究されていないため、これらの状態を示す患者に対するその効果は不明です.



他の既存の GLP-1 RA 薬剤と同様に、各 SURPASS 試験における主な副作用は、吐き気、嘔吐、下痢、食欲減退など、主に胃腸関連でした。 6-10 消化管イベントは、チルゼパチドの用量が多いほど大きくなりましたが、重症度と一過性は一般的に軽度から中等度でした。それらは主に用量漸増中に発生しました。したがって、患者は最低用量から開始して耐性を確保してから、有効レベルまで増加させる必要があります。低血糖、注射部位反応、過敏反応、および膵炎も発生しましたが、これらは試験全体であまり一般的ではありませんでした. 表 2 各試験の一般的な安全性エンドポイントをまとめたものです。



SURPASS-4 は、主要心血管イベント (MACE) の複合エンドポイントを介して CV 安全性にも対処しました。これについては、以下で詳しく説明します。

心血管疾患への影響

すべての SURPASS 試験で、心拍数の一時的な増加が観察され、研究の終わりまでに毎分 1 ~ 5 拍の範囲でした。投薬中止後、心拍数はベースラインに戻りました。 6-10 チルゼパチドのすべての試験で、平均収縮期および拡張期血圧の低下が見られました。 6-10 チルゼパチドは、各 SURPASS 試験で脂質の減少も示しました。トリグリセリドが減少し、HDL が増加し、LDL が減少しました。 6-10

SURPASS-4 は、CV リスクが高い患者におけるチルゼパチドの影響を評価した最初の SURPASS 試験でした。試験患者の 87% に CV 疾患の病歴がありました。 9 109 人の研究患者が、MACE エンドポイントの少なくとも 1 つの要素を経験し、チルゼパチド群で 5%、インスリン群で 6% でした。研究者らは、インスリン群と比較して、チルゼパチド群で MACE のリスク増加はないと判断しました。 9

心血管転帰に対するチルゼパチドの潜在的な影響に関する追加の研究が進行中です。 SURPASS-CVOT 試験は、デュラグルチドと比較した CV イベントに対するチルゼパチドの効果を研究しており、2024 年に完了する予定です。 17 さらに、SUMMIT 試験では、左室駆出率と肥満が維持されている心不全患者を対象に、プラセボに対する薬剤の有効性と安全性を研究しています。 18

追加の警告と注意事項

ヒトでは研究されていませんが、チルゼパチドは、ラットで腫瘍を発症することがわかっているため、甲状腺髄様がんまたは多発性内分泌腫瘍症候群2型の個人歴または家族歴を持つ個人には禁忌です。 19 さらに、チルゼパチドに続発する急性膵炎および胆嚢疾患は、SURPASS試験ではまれでしたが、これらの問題の徴候および症状について患者を監視する必要があります. 6-10.19

チルゼパチドは胃腸に悪影響を与えることが知られているため、脱水症状が起こる可能性があり、その後急性腎障害を引き起こす可能性があります。メグリチニド、インスリン、またはスルホニル尿素などの既存の抗高血糖薬にチルゼパチドを追加する場合、低血糖を避けるためにこれらの薬の用量を減らす必要がある場合があります。消化管に対するチルゼパチドの重大な影響により、胃内容排出が遅延するため、経口避妊薬の有効性が低下する可能性があります。 19 最初の投与後に胃内容排出が最大になるため、患者が経口避妊薬を使用し続けることを選択した場合は、治療の最初の 1 か月間およびその後の投与量増加の最初の 4 週間はバリア法を使用することをお勧めします。

ティルゼパチドの使用時期と使用方法

米国糖尿病協会の糖尿病医療基準によると、患者の 2 型糖尿病を治療するための最初の薬剤の選択は、併存疾患、患者固有の要因、管理の必要性など、多くの変数に基づいています。 20 歴史的に、第一選択薬は食事と運動を補助するメトホルミンでした。しかし、更新された基準では、アテローム性動脈硬化性心血管疾患 (ASCVD) および/または慢性腎臓病のリスクが高い患者の第一選択療法として、GLP-1 RA を含む他の薬剤を使用できる可能性があることが示されています。 20 さらに、確立された ASCVD または腎臓病を含む説得力のある適応症が患者にある場合、CV の利点を示す GLP-1 RA が治療の 1 つとして推奨されます。 20

GLP-1 を含む薬剤を選択する場合、一般的に頭に浮かぶ 2 つの臨床的要因は、HbA1c の減少と体重減少です。患者の観点からは、副作用や投与経路も優先される場合があります。患者がすでに GLP-1 RA を受けている場合、チルゼパチドの追加は治療の重複と見なされます。チルゼパチドが優先される場合、既存の GLP-1 RA は中止する必要があります。ほとんどの既存の GLP-1 RA と同様に、チルゼパチドは週 1 回の SC 注射として投与されます。これは、0.5 mL が事前に充填された、針が隠された単回投与自動注射ペンとして提供されます。患者は、最初の 4 週間は週 1 回 2.5 mg から開始し、目標を達成するために 4 週間ごとに 2.5 mg ずつ増量します。利用可能な最大投与量は 15 mg です。腎臓または肝臓に障害のある患者には、用量調整は必要ありません。チルゼパチドは、最初に使用するまで冷蔵庫に保管し、室温で最長 3 週間保管できます。使用後、ペンは適切な鋭利物容器に廃棄する必要があります。

4 週間のチルゼパチドの費用は、保険なしで 1,000 ドル近くになります。 21 製造業者は、私的保険に加入している患者が月額わずか 25 ドルで済む copay カードを提供しています。 22 不適格な患者には、メディケアやメディケイドなどの政府出資の保険に加入している患者が含まれます。この記事の執筆時点では、保険のない患者は患者支援プログラムを利用できないようです。

結論

2 型糖尿病の薬物療法が拡大する中で、チルゼパチドは GIP/GLP-1 受容体に作用して高血糖を軽減する安全で効果的な薬剤であることが証明されています。チルゼパチドは、試験の対応する比較群と比較した場合、HbA1c を低下させる有効性を一貫して示しました。すべての臨床試験で、体重減少は用量依存的であり、用量が多いほど体重が減少しました。 SURMOUNT-1 研究のデータは、2 型糖尿病の状態に関係なく、肥満患者または過体重の患者を治療するためのさらに別の選択肢として、チルゼパチドに大きな可能性があることを示しています。

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